經顱磁刺激在功能性胃腸病中的應用探究

邢 婷 錢海華

江蘇省中醫院 南京中醫藥大學附屬醫院，江蘇省南京市 210029

功能性胃腸病(FGIDs)是以腹瀉、腹痛等為主要臨床表現，包括功能性便秘、腸易激綜合征(IBS)、功能性消化不良等疾病在內的一組臨床綜合征。有一項納入北美洲、拉丁美洲、歐洲等地區文章的系統綜述顯示[1]，4～18歲學生人群FGIDs的整體發病率為9.9%～29%。羅馬Ⅳ診斷標準下，東亞和東南亞國家的功能性消化不良患病率的中位百分比在3.3%～20%，IBS患病率的中位數百分比在1.6%～12.3%[2]。功能性胃腸病患者常伴隨抑郁焦慮狀態，利用功能性核磁共振技術，有研究觀察到與健康人群相比，功能性胃腸病患者腦區中負責情感、認知功能的前扣帶皮層、杏仁核區域激活更明顯[3]。經顱磁刺激(TMS)的技術誕生于1985年的英國，是一項無創、非侵入性的調控大腦神經元活動的物理手段，原理是利用快速改變的磁場產生的電流，引發神經元去極化，大腦皮層產生興奮或抑制的變化，改變大腦可塑性特征[4]。重復經顱磁刺激(rTMS)則是持續規律的TMS模式，自磁刺激技術問世以來，已在卒中后運動功能障礙、難治性抑郁、成癮性疾病等領域得到廣泛運用。

腦腸軸是腦與腸道的雙向調節軸，因此利用誘發電位刺激相應腦區，胃腸道疾病可以得到一定程度的改善。本文將從治療機制、治療適應證方面探討經顱磁刺激在功能性胃腸病中的應用。

1 TMS治療功能性胃腸病的機制

1.1 腦腸軸 19世紀80年代起，神經胃腸病學開始逐步建立，腦腸軸的概念由此提出。腦腸軸不是單一的解剖概念，而是包含了腸道內神經系統、中樞神經系統、自主神經系統、下丘腦—垂體—腎上腺系統在內的具有雙向調節功能的神經—內分泌網絡[5]。自主神經系統通過交感及副交感神經將情緒喚起、中樞自主腦回路系統和腸神經系統聯系起來，腸神經系統通過支配平滑肌等組織影響腸道動力、感覺、分泌等功能，這是自上而下傳導的通路。脊髓、迷走等傳入神經將胃腸道信號傳至腦干及大腦感覺運動回路，調控情緒、感知等，這是自下而上傳導的通路[6]。因此由大腦接受的刺激信號經過多個環節整合后會影響腸道，而胃腸道疾病亦可以觸發腦區興奮的變化。腦腸軸涉及復雜的整合通路，有許多機制尚待研究，如被較多提及的腦腸肽、腸道微生物群等。腦腸肽同時存在于腸道及中樞，具有激素與神經遞質的雙重功能，是腦腸軸神經內分泌調節中的重要一環。如與胃腸動力相關的腦腸肽5-羥色胺(5-HT)，有研究顯示，伴有輕中度抑郁時，血漿及胃黏膜的5-HT含量增高[7]。近年來，腸道微生物群調控情緒、感知的作用被逐漸挖掘，腸道微生物群通過衍生的短鏈脂肪酸、色胺酸代謝物向大腦傳遞信號，有些甚至能穿透血腦屏障直接作用于大腦[8]。基于腦腸軸理論，陳婷等[9]用平胃散與戊己丸合方調節腦腸肽水平，減輕潰瘍性結腸炎患者的炎癥反應。胡聰[10]用參苓白術散加減方治療老年功能性腹瀉，結果顯示，胃泌素、胃動素、膽縮素等促進胃腸動力的上調，5-HT、生長激素釋放肽下降。不論是從生理解剖還是臨床治療反饋的角度，腦腸軸都將大腦與腸道緊密聯系，這是腦腸交互作用的基礎，為腸病腦治提供了可行的作用通道。

1.2 調節大腦可塑性 顱腦功能性磁共振的普及應用為大腦功能區特征可視化提供了很大便捷，推動了腦腸交互研究中神經網絡的影像學研究。功能性胃腸病患者的疼痛、內臟感知、情感認知相關腦區存在不同程度的激活。有項研究通過顱腦靜息態功能磁共振發現與溫度、痛覺相關的中央后皮質(POCC)區域在IBS患者中表現出內臟疼痛刺激的相關性，且與健康人相比，其變化差異大于腦島中心區域[11]。李潔等[12]研究發現IBS患者左側后扣帶回、楔前葉、右側頂下小葉、左側中央后回、左側顳上回腦局部一致性(ReHo)增高，且伴有抑郁狀態的IBS患者的右側尾狀核ReHo增高。這項研究提示，抑郁狀態下，痛覺感知相關腦區域會發生變化。功能性便秘患者中女性居多，發病率高于男性，性別差異引起的大腦可塑性差異亦有表現。一項關于低頻振蕩振幅(ALFF)的靜息態磁共振研究[13]發現患有功能性便秘的17名男性與34名女性在腦區部位的激活存在差異，女性腹痛腹脹感與抑郁狀態相關，男性則與是否完全排空相關。在中央前回、島葉、眶額皮質等區域女性ALFF值低于男性，且島葉與外側眶額皮質的連接性弱于男性。有研究顯示[14]，在卒中后認知障礙患者的左側背外側前額葉皮質(LDPFC)進行5Hz的高頻rTMS治療，20min/次，5次/周，共持續3周，結果顳上回、額上回、海馬旁回的低頻振蕩振幅比率(fALFF)值升高，LDPFC與作為默認功能網絡模式核心的楔前葉的關聯性增加，rTMS技術可以改變與認知相關的腦區域的神經活動性與連接性。與健康人群相比，功能性胃腸病患者本身即存在大腦可塑性變化，TMS通過磁場變化產生的電流引發大腦興奮或抑制，誘導大腦可塑性特征改變，繼而影響腸道功能。

1.3 調節內臟高敏性 功能性胃腸病患者的內臟敏感性較健康人不同，內臟感知與大腦神經系統的聯系存在異常[15]。有國外學者的研究顯示，功能性便秘患者感覺閾值較健康受試者升高，表明存在直腸感覺受損，應對直腸膨脹反應時，功能性便秘患者的大腦活動區域與健康受試者也顯著不同，前扣帶回、雙側背外側前額葉皮層，右頂下小葉顯著激活[16]。除此之外，該項研究還觀察到健康受試者的海馬、杏仁核、島后皮質、丘腦、楔前葉、初級軀體感覺皮層、梭狀回區域失活。有研究發現以腸道為中心指導患者控制腸道的催眠療法可以改變前扣帶皮層區域對內臟疼痛刺激的反應[17]。這表明基于腦腸軸理論，與中樞神經系統相關的治療方法可以有效影響內臟敏感性。有研究顯示，不伴有便秘的IBS患者交感迷走神經平衡曲線變鈍，基礎副交感張力未與直腸膨脹閾值顯著負相關[15]。另外，直腸與肛門對于相同頻率的rTMS的感知存在差異性。若分別使用1Hz及10Hz的頻率，健康受試者的直腸感覺閾值未發生變化，但腸易激綜合征患者在接受10Hz rTMS 60min時感覺閾值增加[18]。FGIDs患者存在不同程度的內臟高敏性，TMS可能調節內臟敏感性，使之趨于正常。

1.4 功能網絡模式 局部磁刺激的反應不局限在磁刺激部位，而是會通過大腦區域的功能網絡的廣泛連接性對刺激部位以外的區域形成影響。TMS在淺表皮層誘發電位，通過遠端腦區與淺表皮層的功能連接發揮作用。刺激近端皮質區域，遠端腦區可以觀察到更強的血流信號[19]，這一機制有人闡述為解剖連接，有人解釋為功能連接區域之間的神經同步增強，而且遠端功能連接并不完全遵循低頻抑制高頻促進的頻率依賴模式，也就是說功能連接并不完全遵循低頻抑制、高頻興奮的規律。Merideth A Addicott等[20]研究發現，在右側中央后回區域使用1Hz與10Hz的rTMS，得到的與島葉靜息態功能連接的效應是相似的，結果顯示均有增加，而不是預想的低高頻之間會有差異。在功能核磁的神經成像技術下可以觀察到特定條件下的腦功能連接的特點，近端皮質區域的刺激與遠端腦區的興奮性改變并不一致，解剖連接不是介導功能連接的必要因素，且功能連接是動態而非靜態的，其影響因素可能與不同形式的腦處理模式、TMS的頻率等相關，其具體對應關系尚待進一步研究，這對未來TMS的機制探究及精準治療有一定意義。

2 TMS治療功能性胃腸病的主要適應證

2.1 合并內臟疼痛 TMS在疼痛領域已經運用多年，主要范圍涉及神經病理性疼痛、幻肢痛、纖維肌痛綜合征、內臟痛等。慢性腹痛作為內臟痛的一種形式，也是FGIDs的常見癥狀，作為主訴，多為患者困擾。許多研究表明，TMS作為非侵入性治療手段，對纖維肌痛、神經性疼痛、內臟疼痛等慢性疼痛有一定鎮痛作用，有助于止痛藥物的減量，同時減輕甚至消除焦慮抑郁帶來的疼痛感。常用頻率為10Hz或20Hz的高頻模式，刺激靶區有運動皮層、背外側前額葉皮層、丘腦皮質束等區域[21]，刺激疼痛區的皮層相鄰區的鎮痛效果更佳。Melchior C等人發現直腸顯著過敏(壓力疼痛閾值≤40mmHg，1mmHg=0.133kPa)的IBS患者經rTMS后直腸最大耐受量增加，因為該研究療程較短，所以未得到rTMS減輕疼痛的陽性結果，但作者仍傾向于rTMS對IBS患者的腹痛能有顯著改善的觀點[22]。鎮痛的持續時間與刺激周期相關，每天rTMS相比單次TMS的止痛時間延長，但是遠期療效尚不明確。根據Jussi Nikkola等人研究，rTMS治療慢性前列腺炎后的第4周、第8周、第12周疼痛評分(NRS)先增高后降低的曲線變化，這提示TMS的治療周期與鎮痛效果相關[23]。Felipe Fregni等人對17名慢性內臟疼痛患者進行為期10d的低頻rTMS治療，刺激部位在第二軀體感覺區，結果疼痛評分較假手術組明顯降低，停止治療后1周仍有療效，與此同時利用磁共振波譜分析測得谷氨酸與N-乙酰天冬氨酸兩種皮層活動相關的神經代謝產物增加[24]。慢性腹痛的持續性與中樞神經系統的大腦可塑性變化相關，通過外周神經系統無法發揮較好的鎮痛作用，未來治療應該考慮針對大腦皮層的方法。

2.2 合并焦慮抑郁狀態 TMS技術目前廣泛運用精神疾病，有研究顯示聯合rTMS治療抑郁模型小鼠優于單獨使用氟西汀的療效[25]，低頻TMS亦可降低青少年群眾的自殺傾向[26]。與健康人群相比，FGIDs患者更易患有精神障礙，尤其合并焦慮抑郁狀態的患者占比較高。江斌等人用帕羅西汀配合左前額葉背外側皮質區的低頻磁刺激治療合并有功能性胃腸病的抑郁癥患者，結果試驗組焦慮抑郁評分的降低較對照組有顯著差異，低頻磁刺激可以加強抗抑郁的作用。左側背外側前額葉皮(DLPFC)是TMS治療抑郁癥的一個常用靶點。默認模式網絡(DMN)與中央執行網絡(CEN)是大腦活動的兩大主要神經元網絡模式，Liston C等人刺激左背外側前額葉皮質，發現在左DLPFC與CEN的功能連接在刺激前后都呈現普遍降低，而在DMN中開始呈顯著升高，隨治療進展呈下降趨勢，且亞屬前扣帶皮層(sgaCC)與CEN、DMN之間的高連接性的表達是臨床癥狀改善的獨立預測因素[27]。rTMS對抑郁焦慮的改善可能與誘導內源性多巴胺釋放[28]及血清素等神經遞質的分泌相關[29]。Jeannie S Huang等人研究發現與健康人群相比，青少年IBS患者在疼痛預期方面顯著激活的腦區是右前腦島及前扣帶回，這是與感知和情緒調節相關的腦區[30]。從腦腸軸機制來說，腦腸軸能夠雙向調節胃腸道與腦之間的聯系，也就是說，情緒狀態的改變引起了腦部連接的改變，從而影響胃腸道癥狀的輕重變化。TMS是目前治療抑郁癥的非藥物干預的有效措施，而功能性胃腸病常合并有精神心理問題，這為TMS的治療靶點的選擇和研究提供了方向。

3 小結

TMS最早運用于神經、心理等領域，因為無創、安全、療效矚目的特點被廣泛運用于臨床。基于腦腸軸理論，腸道疾病與大腦存在密切聯系，這為“腸病腦治”提供了新契機。TMS可以人為調控神經元的興奮與抑制，對功能性胃腸病患者的內臟疼痛及情緒狀態方面有一定治療作用，但目前鮮少有研究運用TMS治療功能性胃腸病，仍缺乏高質量的臨床研究支持，且治療標準亟待進一步規范，如磁刺激部位、磁刺激頻率、治療周期、單次治療時長等。隨著該技術在功能性胃腸病領域的開展研究，TMS必將發揮更重要的作用。