阿加曲班聯合阿司匹林治療急性腦梗死的研究進展

劉慶

鄭州市第一人民醫院 河南 鄭州 450000

腦血管病在全球疾病死亡病因中居第2位[1]，近年來在中國已居首位[2]。據統計，2018年，腦血管病人數已達157萬人，且患病人數呈上升趨勢[3]。腦梗死是腦血管病的最常見類型，約占全部腦血管病的70%，也是患者死亡和終身殘疾的主要原因。它的高發生率給個人生活質量和社會經濟都帶來了不利影響[4-5]。腦梗死，臨床上又稱缺血性腦卒中，以中老年患者多見。該病的病理主要以因腦部血供障礙，腦組織缺氧、缺血所致的缺血性壞死或軟化為主要特征[6]。迄今為止對于腦梗死的分型方法有很多，主要以臨床表現、影像學表現、病因等作為分型依據，而以病因為分型依據的TOAST分型使用最為廣泛[7]。目前臨床上對于治療急性腦梗死（Acute ischemic stroke，AIS）的方法，除一般治療外，有抗血小板聚集治療、溶栓治療、抗凝治療等，其中最有效的是靜脈溶栓和血管內治療[8]，但靜脈溶栓受限于時間窗窄、適應證有限，所以積極尋求其他有效治療方法成為臨床關注的重點[9]。對于超窗的AIS患者而言，抗血小板治療雖已成共識，但因傳統抗凝藥物可增加出血風險而使AIS患者是否應立即啟用抗凝方案備受爭議。研究報道，肝素等傳統的抗凝劑可能使患者顱內外出血的風險增加，且因其反應變化而需要頻繁監測凝血指標使其應用受限[10]。近年來，阿加曲班開始在國內外被運用于急性缺血性腦卒中的早期抗凝治療[11]。阿加曲班是直接凝血酶抑制劑中最小的抗凝劑分子，這種合成藥物的主要特性[12]是由其抗凝血酶作用的快速起效、抗凝作用的快速可逆性、對凝塊結合的凝血酶可有效抑制以及不形成抗體等決定的，這些特性使阿加曲班成為可預測的抗凝劑。目前國內外臨床上相繼開展了許多新型抗凝藥物阿加曲班與阿司匹林聯合用藥治療AIS的相關研究。然而有關二者的聯系研究雖多，但缺乏較新的系統評價進行匯總、歸納?；谝陨舷嚓P試驗，本文從阿加曲班的藥理作用、二藥聯用的有效性及安全性等研究進展進行綜述，以期為AIS患者的早期治療提供有針對性的參考。

1 藥理作用

急性期腦梗死會致微血管閉塞和血流減少，而凝血酶是用于動脈血栓形成和微循環障礙的關鍵因素[13]。以往急診常規用肝素、低分子量肝素或類肝素進行抗凝治療[14]。然而，立即抗凝治療因不可預測的抗凝作用增加了出血并發癥的風險，故早期抗凝治療一直備受爭議[15]。阿加曲班是一種選擇性直接凝血酶抑制劑，已先后在中國、日本被批準為用于非腔隙亞型AIS患者48h內出現缺血癥狀的治療選擇[16-17]。阿加曲班是一種合成的小分子化合物[18]，與間接凝血酶抑制劑（如肝素）不同，其不需要輔助因子抗凝血酶Ⅲ，而是通過可逆地與凝血酶的活性位點結合并抑制其下游作用[19-20]。與傳統抗凝藥物相比，阿加曲班有可預測的抗凝作用，不增強肝素誘導的血小板減少癥[21]。研究報道，阿加曲班可拮抗局部高凝狀態，降低繼發微血栓形成，減少側支循環閉塞，保護缺血半暗帶，改善局部血流[22]。此外，還有報道表明阿加曲班還能對內皮因子系統起到調節作用，改善血管內皮功能，并減輕由炎癥反應造成的血管內皮細胞損傷，保護腦血管，促進腦部微循環，進而為腦組織修復提供有利條件，改善神經功能缺損[23]。阿司匹林是迄今為止臨床應用最為廣泛的抗血小板聚集藥物，主要是通過對患者體內的血小板環氧化酶進行抑制，從而阻斷血栓素A2的合成，達到抗血小板聚集的目的，進而實現預防血栓形成及血栓擴大的作用[24-25]，其用于心腦血管缺血性事件的一級和二級預防效果確切[26]。

2 二者聯用可有效改善神經功能缺損

344例AIS患者[27]在入院后48h內被隨機分為治療組和對照組，每組172例。對照組接受阿司匹林抗血小板聚集治療，治療組在對照組基礎上接受阿加曲班注射液治療。7d后通過對所選患者治療前后的美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）進行分析，比較2組神經系統變化、日常生活活動能力。經過為期7d的治療后，結果顯示，治療組和對照組的NIHSS評分分別為（7.05±1.97）分和（8.30±1.79）分，治療組和對照組的總有效率分別為90.70%（156/172例）和74.41%（128/172例），2組比較差異有統計學意義（P<0.05），提示治療組NIHSS及mRS評分較對照組較治療前下降更明顯，且治療組總有效率高于對照組。表明二藥聯用時患者神經功能缺損評分改善和神經功能改善有效率可能優于單用阿司匹林。在一項回顧性觀察性研究中，CHEN等[28]使用該院的前瞻性卒中數據庫，納入1325例在卒中發病48h內診斷為急性非心源性卒中的患者，并將患者隨機分為阿加曲班聯合阿司匹林治療組和單用阿司匹林的對照組。通過比較2組病例和不同卒中亞型的早期神經功能惡化、NIHSS評分、mRS評分結果，運用有序邏輯回歸分析評估了阿加曲班使用90d時與mRS評分之間的關聯。結果顯示，阿加曲班組治療7d后NIHSS評分改善幅度較對照組更大，治療90d時mRS評分0～2的百分比較對照組更高，表明二藥聯用更有益于改善神經功能缺損癥狀及恢復日常生活能力、提高生活質量。韓國一項回顧性研究[29]選擇80例AIS患者，并根據病情程度分為輕度卒中患者、中度卒中患者和重度卒中患者。所有患者在使用抗血小板藥物阿司匹林的基礎上應用阿加曲班靜脈注射7d并在入院2周內出院后，于門診隨訪。該研究記錄了所有患者在入院時、出院時和3個月后的NIHSS評分。本研究中，研究者將良好結果定義為以入院初始基線為標準，NIHSS評分下降≥4分。結果顯示，出院時44例輕度卒中患者中80%取得良好的結果，86%的中度卒中患者和50%的重度卒中患者也獲得良好的結果；3個月后隨訪時，大部分患者NIHSS評分較入院時顯著降低，獲得良好的預后。以上分析結果表明，二者聯用對改善急性期腦卒中患者的神經功能缺損是有效的。

3 二者聯用有效性高，療效確切

二者聯用在防治多種分型的急性腦卒中方面均有滿意療效。

3.1 大動脈粥樣硬化型

302例大動脈粥樣硬化型腦卒中患者[30]，住院期間被隨機分配為2組，即使用阿加曲班聯合應用阿司匹林組和單用阿司匹林組，療程7d。2組患者入院時初始NIHSS評分相似，但治療結束后，與對照組相比，加用阿加曲班組在24h和7d的再閉塞發生率顯著降低（2.5%vs6.0%，P=0.018；4.2%vs8.2%，P=0.020），提示阿加曲班聯合阿司匹林在此型患者的治療中可能療效更好，表明兩者聯用有效性高，療效確切。近年來，日本開展了一項關于阿加曲班對大動脈粥樣硬化性AIS患者療效觀察的研究[31]，發現使用阿加曲班利于改善患者日常生活能力，促進神經功能恢復，與上述文獻結論一致。

3.2 心源性栓塞型

日本一項回顧性分析研究[32]選取3113例心臟栓塞性缺血性腦卒中患者，評估阿加曲班治療心源性卒中的療效。通過多變量回歸分析發現，基于相同的常規抗血小板治療時，相較于對照組，使用阿加曲班的治療組可顯著促進腦血流恢復，提示阿加曲班可能對心源性卒中有效。左心室輔助裝置可提高心臟衰竭患者的存活率，但有數據[33]顯示，在接受設備支持的第1年，多達70%的患者出現了血栓形成的嚴重并發癥。以往心臟血栓形成使用肝素進行靜脈內治療，然而，據報道[34]接受該藥治療的患者病死率為50%。因此，迫切需要為心臟血栓形成的患者提供抗凝管理的新策略。德國的一項研究[35]分析了26例接受阿加曲班治療的心臟血栓形成患者，結果發現，13例（50%）患者在阿加曲班治療后顯示血栓消退；26例患者中8例（30.8%）出院90d后未發生血栓事件，提示阿加曲班對治療心臟血栓形成的患者有一定療效。

3.3 小動脈堵塞型

78例診斷為穿支動脈病變型的AIS患者[36]，常規組給予阿司匹林聯合其他藥物治療，研究組予以阿加曲班聯合阿司匹林治療，發現2組治療后的NIHSS評分均較治療前明顯降低，但研究組所需時間更短且下降幅度更大。常規組在治療14d后評分及癥狀才明顯改善，而研究組僅用7d。不僅如此，該研究還發現研究組3個月后mRS評分0～1分所占比例明顯增高，總體有效率優于常規組，提示阿司匹林聯合阿加曲班對穿支動脈堵塞型卒中患者改善病情較為有效。此外，有研究[37]報道阿加曲班在治療短暫性腦缺血發作（TIA）患者中也可取得一定療效，341例TIA患者在發病后48h內接受抗血小板阿司匹林聯合阿加曲班治療，并記錄所有患者治療前后的NIHSS評分及mRS評分。結果表明，大部分患者在治療后評分較入院時均有不同程度的下降，提示阿司匹林聯合阿加曲班可促進TIA患者腦血流恢復，改善側支循環，對治療TIA患者可能有較好療效。

4 二者聯用安全性高

研究[38]報道，傳統抗凝藥物肝素會誘導血小板減少癥（HIT）的發生，這種藥物不良反應可使患者發生血栓栓塞的風險顯著增加。新型抗凝藥物阿加曲班可直接抑制血塊中的凝血酶，通過游離和結合的凝血酶相互作用，抑制凝血因子Ⅴ、Ⅷ、ⅩⅢ和蛋白C的激活，進而抑制微血栓形成，改善腦部微循環，出血傾向較低、起效較快、安全性較好[39]。臨床指南表明，該藥對AIS患者較為安全，不會增加出血事件[40]。ZHOU等[41]根據治療藥物將急性缺血性腦卒中患者隨機分為35例阿加曲班聯合抗血小板組和467例雙抗組，主要觀察早期神經系統惡化的比例，比較治療前后2組的所有結局。急性期治療結束后，在2組患者中均未發現有癥狀的顱內外出血，結果表明，阿司匹林聯合阿加曲班可以安全地用于急性缺血性腦卒中或短暫性腦缺血發作患者。北美一項關于AIS患者的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照研究[42]納入171例AIS患者，一組患者接受連續靜脈注射阿加曲班和服用阿司匹林抗血小板聚集治療，另一組患者服用安慰劑。該研究主要通過觀察2組患者30d內有無出現癥狀性顱內外出血，并監測2組患者的活化部分凝血活酶時間（APTT）評估阿加曲班抗凝的安全性。研究發現，治療后阿加曲班組未發現任何出血事件，APTT較治療前延長并維持于正常范圍。此外，該研究還發現阿加曲班的應用并未對血小板計數產生影響，且由于阿加曲班經肝臟代謝，所以腎功能不全的病人也可正常使用。該研究中治療組也未發現患者在輸注阿加曲班后有惡心、頭痛不適。以上結果均支持阿加曲班在AIS患者的治療中可提供安全抗凝作用的結論。

5 聯合用藥值得關注的問題

5.1 兩藥聯用的療效或有爭議

阿司匹林與阿加曲班聯合應用有一定療效，但對于兩藥聯用目前也存在相關爭議性的報道，如CHEN等[43]選取1485例急性缺血性腦卒中患者，將患者分為阿司匹林組和阿加曲班組聯合阿司匹林組，所納入的患者根據病情被分為輕、中、重度卒中亞組。亞組分析表明，在輕度卒中亞組，阿司匹林組NIHSS評分下降程度較二藥聯用組更顯著，提示在輕型AIS患者中單用阿司匹林較兩藥聯用效果更好。因該結論與大部分既有結論不一致，有待進一步的前瞻性研究證實。

5.2 阿加曲班可能增加顱外出血風險

不可忽視的是，有研究[44-46]報道使用該藥時可能會使顱外出血的事件增加。德國的一項回顧性研究納入43例術后出血患者接受阿加曲班抗凝治療，發現14%（6/43）的患者在治療后發生了不同程度的出血事件，提示阿加曲班可能會增加出血風險，應用時應注意監測凝血指標。

5.3 試驗人群樣本量小、隨訪周期短、遠期療效有待進一步證實

上述大多數試驗對于AIS患者隨訪不到90d，這可能夸大或低估阿加曲班的影響，其對長期死亡和殘疾的療效尚需進一步研究。此外，目前國內外大多數試驗具有樣本量小、人群靶向性不強的特點，需進一步進行大規模試驗證實兩藥聯用的療效。