老年急性髓系白血病的治療進展

鐘琳

廣西壯族自治區桂東人民醫院 廣西 梧州 543000

老年人是急性髓系白血病的好發人群，其中約有50%的病患首次確診時年齡在65歲及以上，由于老年病患機體狀況差、同時伴有多種并發癥和疾病自身因素等，導致預后不佳，生存率較低[1-2]。伴隨臨床對白血病發病機制研究的不斷深入，免疫調節、分子生物學以及細胞遺傳學等逐漸被臨床所掌握，因此在治療措施方面也有明顯提升，越來越多的新藥被應用于疾病治療中[3]。本文在參閱臨床大量文獻的基礎上，對急性髓系白血病治療情況進行分析，現闡述如下。

一、疾病特點

（1）老年病患全身各項器官功能均有顯著下降，機體免疫功能降低，同時還會伴有不同臟器疾病，在開展化學藥物治療時，藥物在機體內代謝速度下降，蓄積的藥物水平逐漸升高，出現各種毒副作用[4]。（2）利用細胞遺傳學以及分子生物學能夠對急性髓系白血病實施更加準確的分子分型，同時預測疾病預后。在胡秀英等[5]人的研究中，發現56例病患中有18例存在染色體核型異常情況，其中最常見的結構異常是t（8；21），數目異常是+8、-Y。因此其認為成年人急性髓系白血病存在明顯細胞遺傳學特點，可利用其遺傳學特點對疾病進行診斷，并協助疾病分型和判斷預后。

二、治療措施

2.1 化療

2.1.1 高強度化療

當前，臨床對急性髓系白血病的規范誘導治療措施是“3+7”方案，使用3天蒽環類藥物以及7天阿糖胞苷，該種治療方案在疾病緩解率方面可達到60%至80%[6]。去甲氧柔紅霉素是臨床治療白血病的常用藥物，但是在藥物使用劑量方面，臨床尚未得出規范結論。在孫愛寧等[7]人的研究中，其分別觀察8mg/㎡、10mg/㎡以及12mg/㎡去甲氧柔紅霉素在急性髓系白血病中的治療情況，結果發現完全緩解率分別是73.6%、84.1%、86.7%。因此其認為對于高危病患建議去甲氧柔紅霉素劑量選擇12mg/㎡，而對于中低危病患則可選擇10mg/㎡的劑量開展誘導治療。然而盡管強化化療可以使老年AML患者獲得較高的完全緩解率，但可能出現的毒性和致命副作用限制其在不適合強化治療的老年病患中的應用。

2.1.2 降低強度化療

粒細胞集落刺激因子、阿糖胞苷以及阿柔比星方案（CAG方案）屬于小劑量、長療程方案，因毒性小、安全性高等特點，被臨床醫師以及病患接受。在李丹丹[8]的研究中，其對老年急性髓系白血病病患開展CAG方案治療，用藥后總有效率是94.4%，不良反應總出現率是5.6%。因此其認為對老年急性髓系白血病病患進行CAG方案治療，能夠提升治療效果，增強安全性。粒細胞集落刺激因子同小劑量阿糖胞苷存在協同作用，同時粒細胞集落刺激因子受體能夠表達于全部白血病細胞。粒細胞集落刺激因子能夠增強白血病細胞毒作用，進而提高疾病緩解率。故而，對于體能狀況較差、合并不良細胞遺傳學結果且不宜接受強化化療的老年急性髓系白血病患者，可開展降低強度化療方案或其他臨床研究。

2.2 去甲基化藥物

2.2.1 地西他濱

地西他濱屬于一種天然2-脫氧胞苷酸的腺苷類似物，能夠阻礙DNA甲基轉移酶，降低DNA的甲基化，進而抑制腫瘤細胞增殖和預防耐藥性出現，是當前已知最強的DNA甲基化特異性抑制劑[9]。去甲基化藥物能夠刺激腫瘤細胞抑癌基因，增強分化基因等調控基因的表達，因此在治療急性髓系白血病方面可發揮良好效果。在洪攀等[10]人的研究中，其使用地西他濱進行治療，用藥后完全緩解率是64.3%。因此其認為對老年病患開展CHG方案以及地西他濱治療，能夠獲得良好效果，同時骨髓抑制情況較輕，相較于傳統治療方案，病患耐受性較高。

2.2.2 阿扎胞苷

阿扎胞苷屬于胞嘧啶核苷類藥物，能夠直接摻入DNA內，阻礙DNA以及RNA合成，對于S期細胞產生殺傷作用。在羅秋蓮等[11]人的研究中，其對急性髓系白血病老年病患開展CAG方案以及阿扎胞苷治療，用藥后總有效率是92.50%，并且血清堿性成纖維細胞生長因子以及血管內皮生長因子水平均有顯著下降。因此其認為采用CAG方案以及阿扎胞苷治療能夠提升治療效果。阿扎胞苷能夠阻礙新合成DNA甲基化作用，有利于造血干細胞生長以及分化功能恢復，另外還可降低DNA同RNA結合后所形成的細胞毒性，導致快速分裂的細胞凋亡[12]。

2.3 治療新藥物

2.3.1 氯法拉濱

氯法拉濱屬于第二代嘌呤核苷類似物，是脫氧核苷類抗代謝藥物，能夠以多種方式阻礙DNA合成中的酶的抗腫瘤藥物。該藥物結合克拉屈濱以及氟達拉濱優勢，一方面能夠阻礙DNA聚合酶，另一方面還可抑制核糖核酸還原酶。其在不同細胞株以及腫瘤模型中均表達出較強的抗癌活性，其對白血病細胞可發揮促進細胞凋亡作用，主要是通過下調BCL-2族蛋白BCL-X以及MCL-1、AKT去磷作用實現的。

2.3.2 Vosaroxin

Vosaroxin是首個抗癌喹諾酮衍生物，其被認為同標準蒽環類藥物相比，其心臟毒性較小。該藥物主要是利用嵌入DNA，同時阻礙拓撲異構酶Ⅱ，進而達到抗癌目的。其在誘導DNA雙鏈斷裂方面具有較高選擇性，使得G2期停滯和細胞凋亡。對于老年病患而言，使用Vosaroxin進行治療，具有以下優勢：（1）不會形成游離活性氧，進而心臟毒性較小；（2）通過靜脈注射用藥后，能夠發揮較高的藥物代謝動力學特點，代謝少，最終進膽汁以及腸道分泌排泄，藥物終末半衰期長達22小時；（3）對各種機體外細胞色素P450酶不會形成誘導或抑制作用；（4）由于其并非P-糖蛋白底物，并且活性獨立于P53，能夠有效避開急性髓系白血病老年病患相關的兩種常見耐藥途徑。

2.3.3 CPX-351

CPX-351是將柔紅霉素以及阿糖胞苷按照1:5比例組成的脂質體，由于脂質體載體能夠提升骨髓藥物濃度，有利于藥物進入急性髓系白血病細胞內，發揮良好的抗白血病效應。另外，脂質體載體也會引起柔紅霉素以及阿糖胞苷半衰期延長，同時骨髓抑制期也有明顯延長，但并不會增加30天治療相關死亡率。

2.3.4 Venetoclax

該藥物屬于口服高選擇性BCL-2抑制劑。BCL-2蛋白家族由促凋亡和抗凋亡分子組成，可以根據蛋白功能和同源性將其分為三大類。抗凋亡蛋白包括BCL-2，BCL-XL或BCL2-L1，MCL-1和BCL-W。BCL-2在急性髓系白血病干細胞中呈高表達，并與低緩解率CR和生存期OS縮短有關。Venetoclax具有良好的耐受性，高緩解率、高安全性、快速誘導緩解及緩解維持時間長，使得Venetoclax聯合LDAC/地西他濱成為不適合強化化療的老年AML患者的有效治療選擇，并為進一步的異基因造血干細胞移植提供了機會。目前Venetoclax與其他新型藥物的聯合治療方案也在進一步探索中。

2.4 造血干細胞移植治療

該種治療方式是當前治療急性髓系白血病最有效的方式，雖然具有較高緩解率，但是治療后仍有部分病患出現疾病復發情況，主要并發癥是抑制物抗宿主病[13]。異體造血干細胞移植存在毒性強以及清髓徹底等特征，對于老年病患而言效果不佳。近年來微移植在臨床得到一定應用，其主要是采用輸注方式，在小劑量化療后，向機體輸入造血干細胞，其不同于常規異體造血干細胞移植，無需摧毀自身免疫系統，同時也不要求血型以及人類白細胞抗原配型一致，僅需開展較為緩和的放化療，能夠保障抑制受體的免疫系統，促使供體細胞能夠安全進入機體內，進而消滅病患機體內殘存癌細胞[14-15]。

三、展望

在對急性髓系白血病老年病患開展治療前需對其開展全面評估，盡可能開展分析生物學、細胞遺傳學等有關檢查，依據病患不同特點制定相應治療方案。在治療期間不僅需要重視疾病緩解率，還需在提升病患生活質量水平方面予以高度關注。伴隨新型靶向藥物的研發以及應用，為急性髓系白血病老年病患治療帶來新希望。