暴發性肝衰竭型肝豆狀核變性的診治新進展

張雪娟（天津市寶坻區人民醫院 天津醫科大學寶坻臨床學院,天津 301800）

肝豆狀核變性（Wilson's disease，WD）多發于兒童以及青少年，屬于常染色體隱性遺傳類型的疾病。經過數據調查可知，WD在全世界范圍內的患病率為1/3萬，發病率則達到15-25/（100萬·年）。患病后，患者將會逐漸顯露出不同的臨床表現，主要可以分為腦型、肝型、混合型等幾個類型，其中又以肝型WD為最大占比。根據病程的不同以及患者個體的差異，WD導致的肝臟損害會體現出不同的癥狀表現，有的患者可能只存在無癥狀的轉氨酶升高現象，有的患者則可能出現暴發性肝衰竭等嚴重癥狀。暴發性肝衰竭肝豆狀核變性（fulminant Wilson's disease，FWD）雖然是WD中較為少見的類型，但由于該類型的早期診斷難度較大，后期治療預后效果較差，會對患者身體健康以及生命安全造成極大的威脅，因此相關臨床研究是非常必要的。

1 發病機制

有關WD發病機制的研究已經取得一定的成果，該病的致病基因為人體ATP7B基因，患者出現了基因突變的現象，導致人體ATP酶功能減弱或喪失，進而影響血清銅藍蛋白的正常合成，造成人體膽道排銅功能出現障礙，久而久之，患者體內將沉積過多游離銅無法排出，這些游離銅最終會影響患者各器官的功能，對其造成嚴重的損害。目前臨床中針對FWD發病機制的研究并不多，其中大部分研究是通過FWD的臨床個案開展的癥狀特征分析。國內研究人員曾對4例FWD患者進行臨床癥狀的研究與總結，發現導致患者肝損傷的FWD銅中毒現象主要發生在肝細胞，并與肝細胞線粒體的損傷具有較為明顯的關系。銅是維持人體內環境平衡、保持人體健康的必需的微量元素，但如果人體內銅代謝出現問題，打破了平衡狀態出現過量的銅沉積現象，那么人體的健康平衡狀態也會被打破，出現各種損傷性癥狀。經過檢測能夠發現，WD患者的尿銅、血清游離銅離子水平呈現出明顯增高現象，因此筆者就FWD發病機制做出如下推測：①患者銅代謝功能出現問題導致患者血液中游離大量銅離子，造成肝細胞膜的損傷，進而對細胞內谷胱甘肽水平以及其還原酶活性產生影響，加劇體內氧化應激反應與炎癥反應；②患者的肝細胞出現壞死情況，導致大量銅離子被釋放，增加體內游離銅離子量，加重肝損傷程度；③經過體外細胞實驗研究發現，過量的銅能夠進一步活化胱門蛋白酶依賴性和獨立途徑致使細胞凋亡，而細胞的凋亡又會加重肝細胞的死亡現象；④經過對FWD患者的檢測能夠發現，其大多存在合并Coombs溶血性貧血癥狀，這是由于患者體內紅細胞被破壞，產生了大量的膽紅素等代謝產物，該現象也會加重患者的肝損害現象。除了以上合理推論之外，還有少數文獻研究提出FWD與自身免疫性肝炎病癥存在聯系，將患者自身免疫因素納入疾病發病機制中。

2 流行病學調查與臨床癥狀分析

2.1 流行病學 FWD的病情緊急，早期診斷與后期治療的難度都比較大，屬于WD中非常少見的類型，占比在4%-5%左右，且大多數為個案報道。經過對大量個案患者臨床表現的研究與總結能夠發現，WD患者在任何一個患病階段都有一定的可能出現暴發性肝衰竭的癥狀，甚至存在部分患者以暴發性肝衰竭為WD的首發癥狀。從目前的情況來看，FWD多發于女性群體與青少年群體，盡管有部分遲發型病例，但人數較少。經過流行病學資料研究能夠發現WD的發病體現出一定的人種患者差異，但目前缺乏大樣本流行病學研究，只能從個案癥狀進行研究。

2.2 臨床特征

2.2.1 實驗室指標特征 盡管FWD的早期診斷比較困難，但醫學界在研究總結之后還是得到了區別于其他原因暴發性肝衰竭的肝功能異常指標，主要包括ALP/TB＜2同時AST/ALT＞4，以上指標在FWD診斷中體現出100%的靈敏度與特異性。此外，還有國外研究人員提出了ALP/TB＜4同時AST/ALT＞2.2的診斷指標，該方法的診斷靈敏度達到94%，而特異性則處于86%-94%之間，應用優勢是無需參考血清銅藍蛋白的檢驗結果。經過研究總結可得到以下FWD的實驗室指標特征：①經過Coombs試驗顯示結果陰性；②患者的肝臟合成功能喪失，國際標準化比值顯著升高，患者出現高膽紅素血癥、維生素K無法糾正的凝血功能障礙；③病情發展迅速，在極短的時間內引發急性腎損傷；④經檢測發現患者血清轉氨酶升高10倍以上；⑤患者ALP水平保持正常或者出現降低的趨勢，通常情況下＜40U/L，ALP/TB＜4同時AST/ALT＞2.2。然而以上診斷方式在個別報道中也存在不相符的情況，因此還有研究人員認為ALP/TB與AST/ALT兩項實驗室指標很難區分FWD以及其他原因導致的暴發性肝衰竭病癥。我國就報道過4例FWD患者24h尿銅水平均明顯高于正常值的情況，因此臨床中同時也將尿銅水平作為診斷FWD的重要指標[1]。

2.2.2 病理及基因特征 為了研究WD患者的病理特征與基因特征，研究人員采取肝活檢的方法對樣本進行觀察。在最早的組織學光鏡觀察下，WD患者肝部呈現出輕度脂肪變性的情況，與此同時還存在肝細胞糖原化以及局灶性肝細胞壞死的情況，有的患者還出現了不同程度的門靜脈和小葉炎癥。經過電鏡觀察發現特征性超微結構表現為線粒體增大，呈現出異常的外形，偶爾出現膽小管延長微絨毛阻塞的特征網。經過對大量WD患者的治療調查發現，如果早期患者未及時接受治療或者出現治療中斷的現象，那么這樣的患者最終有極大的可能發展成為大結節性肝硬化。而FWD患者則會在肝硬化的基礎上出現失代償的現象，其體內肝細胞出現明顯壞死、實質塌陷與凋亡現象[2]。但在一些FWD個例中也存在發病時無肝硬化特征的情況。以上病理特征并不是FWD患者特有的，再加上FWD患者體現出明顯的凝血功能障礙，因此在進行診療的時候須謹慎選擇肝穿刺活檢方式。經過對WD發病機制的分析可知該病屬于單基因遺傳病，但這并不意味著該病沒有變化情況，其存在較為廣泛的遺傳突變位點，且目前并未出現對突變形式以及臨床表型之間對應關系的有效研究或者統一認識，其中還存在部分基因突變的個案報道。國外醫學人員曾根據ATP7B產物的類型將其分為截短組和錯義組，其中截短組包含2個截短的等位基因，同時還有無義、插入、缺失或剪接位點突變，而錯義組則包含1個或2個錯義突變。經過對11例屬于截短組與31例屬于錯義組WD患者的病理研究能夠發現，截短突變組FWD的發病率更高一些，且其致病機制大概率與截短突變蛋白功能損壞程度有關[3]。

3 疾病診斷研究

FWD作為WD的特殊類型，當前并未形成統一的臨床診斷標準。國外研究人員最早于1983年將9例FWD患者臨床資料與5例WD患者資料進行對比，并以此討論FWD的臨床診斷標準[4]。還有的研究人員從不同原因導致急性肝衰竭的實驗室指標入手進行研究，實驗發現INR、肝性腦病分級都不能夠很好地區分WD與其他病因。經過上文分析可知，血清銅藍蛋白在WD診斷中體現出較高的靈敏度與特異性，因此研究人員合理推測其在FWD診斷中可能也具有一定的特異性[5]。經過檢測發現，在不同原因導致的肝衰竭患者中采取氧化酶方法進行血清銅藍蛋白水平的測定，診斷敏感性為21%，特異性則為84%。但經過比濁法測定之后敏感性提升至56%，特異性表現降至63%。導致FWD的其中一個因素就是患者肝臟過多的銅沉積，因此肝臟銅含量也成為WD診斷的重要指標。研究人員對178例WD患者進行檢測發現其肝臟活組織平均銅含量明顯升高，該指標診斷特異性為97%，敏感性為94%。但目前對于FWD患者的肝銅研究較少，國內只有1例個案的報道，經尸檢之后測定其肝銅含量為770.6μg/g，表現與其他WD患者差異較小[6]。國外研究人員曾對56例WD患者進行實驗，發現患者角膜K-F環陽性率會隨肝臟纖維化進展而降低，但其他有關FWD患者角膜K-F環陽性率的報道不足，難以形成準確的結論。在臨床診斷中，較為典型的FWD診斷難度較小，但一旦出現WD合并其他肝損傷現象之后就很難診斷FWD，臨床醫學人員應警惕不明原因的肝損傷現象，綜合考慮患者的年齡、病史、臨床特征等因素，輔以實驗室檢查以及必要的肝臟活組織檢查、基因檢測，提高診斷結果的準確性[7]。

4 疾病治療研究

4.1 肝移植 肝移植是當前臨床中治療FWD最為有效的方法。在較早的時期，肝細胞移植是作為原位肝移植（OLT）的過渡替代療法，通過向受體輸注正常游離肝細胞的方法保障移植肝細胞的存活與增殖，最終發揮移植肝細胞的功能，改善患者的肝臟器官功能。經過多年的醫學研究，肝細胞移植治療方法逐漸成熟，成為治療肝代謝性、遺傳性疾病的首選方法。由于FWD患者的病情發展較快，因此醫療人員應把握肝移植的最佳治療時間，在確診之后及時進行肝移植相關評估工作并在有效的治療時間內實施肝移植[8]。最早在1986年就有研究人員針對肝細胞移植的指標與時機進行研究，經過臨床評估與實驗之后提出膽紅素、AST與INR水平與肝移植的相關性，當整體評分達到7分及以上的時候需要進行緊急肝移植。在此基礎上，研究人員增加了白細胞計數與血清白蛋白兩個指標，并在綜合評估之后提出了兒童新威爾遜預測指數（new Wilson index），當整體評分達到11分及以上的時候需要進行緊急肝移植。此外，還有研究人員通過回顧分析的方式對9例FWD患者資料進行研究，提出了凝血酶原時間活動度的疾病預測指標。如果患者PTA低于20%或者存在嚴重肝性疾病則應考慮緊急肝移植；如果患者PTA高于20%則可以先嘗試利用銅鰲合劑、類固醇激素等開展治療[9]。經過對21例FWD患者臨床資料的回顧性分析能夠發現，接受肝移植治療的FWD患者平均生存壽命達到2891.5d，基本上和慢性WD患者處于同一水平。肝移植治療效果將受到多種因素的影響，比如手術方式、供體質量等，目前能夠獲取的肝移植報道也比較有限，且大多存在明顯的差異，但從整體治療效果來說已經達到了理想的水平，能夠作為臨床治療的重要方式。研究人員曾對接受肝移植手術治療的FWD患者進行了為期15年的調查研究，發現患者在移植治療1年后的存活率為94%，中位生存期則為8年[10]。

4.2 干細胞移植 研究人員最早于1999 年在接受骨髓移植的受體鼠肝臟中發現了供體來源的肝細胞，也正是這個發現啟示人們對接受肝移植的受體鼠肝臟進行研究，之后果然發現了來自受體自身的肝細胞，因此研究人員從骨髓干細胞入手，通過干細胞分化移植的方法對FWD患者進行治療[11]。干細胞具有超強的增殖與分化能力，其能夠從自供體骨髓或外周血中取到，經過引導擴增之后成為代替普通肝細胞的功能性細胞。干細胞移植技術能夠有效解決肝細胞移植的瓶頸問題，成為新型“種子細胞”參與細胞移植治療過程，成為基因治療的重要載體。從理論上來說，干細胞具有分化為正常功能肝細胞的能力，而FWD本身就是因肝細胞功能缺陷導致的銅代謝障礙遺傳性疾病，因此干細胞移植在FWD治療中具有較好的應用前景，此外還在FWD神經系統損害等方面體現出一定的治療效果[12-15]。

4.3 內科治療 與普通的WD疾病相比，FWD的發病較急，病情嚴重，整體病死率較高，如果沒有及時診斷與治療，那么患者就有可能在極短的時間內死于肝衰竭及其并發癥。但肝移植對于受體要求較高，當前醫院的肝源較為匱乏，肝移植手術相關準備工作比較復雜，因此很難在短時間內完成肝移植手術，此時醫療人員就應開展早期內科治療，控制患者的病情，為肝移植手術做準備。近年來，研究人員提出了血漿置換等內科治療方法，曾有報道稱采取血漿置換聯合鰲合劑的治療方法成功救治4例FWD患者[16-18]。此外，還有研究人員對4例FWD兒童實施分子吸附再循環系統治療，經過14次循環治療之后，兒童神經系統趨于穩定，血清銅水平平均降低28%，膽紅素和肌配水平平均降低25%。此外，還有研究人員使用單次白蛋白透析治療方法清除FWD患者血液循環中的游離銅并取得了一定的成效，同時還在一定程度上減少了膽紅素與乳酸的堆積[19-21]。從臨床藥物方面來看，青霉胺是當前臨床治療中使用較為廣泛的WD治療藥物，尤其是對于無神經系統損害的慢性肝病患者能夠體現出較好的效果，但對于存在肝衰竭的患者則效果不佳。受到青霉胺驅銅效率的影響，其在合并急性腎損傷、肝性腦病等器官衰竭患者的治療中效果不夠明顯，因此該藥物不能夠作為FWD的治療首選[22-24]。

綜上所述，FWD是WD中較為致命的類型，患者往往發病較急，預后較差，對患者健康造成極大的影響，因此醫學研究人員應加強與FWD發病機制以及診療方法的研究，改善患者的治療效果，延長患者生存壽命，推動現代醫學發展。