益氣健脾活血湯聯合FOLFOX6方案化療對中晚期胃癌患者臨床效果的應用進展

佘翠煥（天津石氏醫院,天津 300380）

胃癌屬于臨床上較為常見的消化系統惡性腫瘤之一，其發病率以及死亡率在所有惡性腫瘤種類當中與肺癌接近，且伴隨著人們生活方式的日益改變，加之我國人口逐漸趨于老齡化，該病的發病率正呈現出逐年攀升的趨勢，嚴重威脅著我國居民的健康安全[1]。據報道，胃癌的發病原因比較多，但主要可能和患者的生活環境、飲食結構、幽門螺旋桿菌感染以及遺傳等因素有關[2]。目前，臨床上針對胃癌的治療手段相對較多，主要包括手術根治和放射治療，以及化學治療和免疫治療等。其中手術根治是迄今為止國內外公認的唯一可根治胃癌的一種手段，但該治療手段要求早期即實現對胃癌的診斷，具有相應的局限性[3]。然而，臨床上尚且缺乏早期有效診斷胃癌的手段，從而導致絕大部分患者一經確診便已處于中晚期，喪失了手術根治的最佳時機。因此，現如今針對中晚期胃癌的治療已成為廣大醫務工作者研究的熱點，隨著近年來對合成藥物以及化療方案的研究日益深入，不少合成藥物以及化療方案陸續進入人們的視野當中。草酸鉑屬于第三代的新型鉑類抗腫瘤類化療藥物，曾一度被看作是治療晚期胃癌最有希望的藥物之一，含草酸鉑的FOLFOX6化療方案在中晚期胃癌治療中的效果也已得到不少研究報道的證實[4]。然而，化療藥物雖可有效滅殺腫瘤細胞，但同時也會對病灶周圍的正常細胞產生較大損害，繼而較易引發一系列的毒副作用，可能不利于患者的預后轉歸。中藥具有增強機體免疫力以及抗病能力的作用，應用于惡性腫瘤的治療具有獨特優勢，其中益氣健脾活血湯聯合化療方案治療中晚期胃癌的效果已得到不少研究證實[5]。本文通過對益氣健脾活血湯聯合FOLFOX6方案化療應用于中晚期胃癌患者作用效果的相關研究予以綜述，以期為上述治療方案應用于中晚期胃癌中提供理論依據，現作以下闡述。

1 中晚期胃癌的FOLFOX6化療

胃癌是目前已知的具有極強耐藥性的一種惡性腫瘤，氟尿嘧啶一直以來都是晚期胃癌的主要治療藥物，近年來國內外不少醫學研究者嘗試研究不同劑量和給藥途徑，及藥物類型以及代謝調控途徑對中晚期胃癌的作用，以期獲取最為理想的用藥模式，但其療效仍未獲得實質性的進展。因此，尋求一種更加有效的治療胃癌的新藥已成為臨床醫務工作者們亟待解決的重要問題之一。

草酸鉑屬于穩定性的化合物，其中鉑原子可通過和DNA形成交叉連結，繼而對DNA的復制以及轉錄起到抑制作用，進一步促進腫瘤細胞的凋亡。甲酰四氫葉酸鈣則是氟尿嘧啶最有效的一種生物反應性調節劑，可通過和氟尿嘧啶在機體內的活性代謝產物形成三重復合物，進一步阻斷DNA的合成，并隨之提高氟尿嘧啶的臨床治療效果。而FOLFOX6化療方案即草酸鉑+甲酰四氫葉酸鈣+氟尿嘧啶，則可顯著提高氟尿嘧啶的抗腫瘤作用。上述方案中的草酸鉑作為第三代鉑化合物，其側鏈被環己二胺替代，因此可更迅速地結合DNA，具備廣譜抗藥性，且無交叉耐藥性，和氟尿嘧啶具有協同效果，對于胃癌的治療具有較好的療效，但也有一定的療效提升空間[6]。

2 胃癌中醫病機

目前，從祖國醫學的寶貴典籍中尋找科學有效的中藥湯劑對胃癌進行治療具有較大的必要性及可行性。事實上，中醫認為胃癌當屬“胃脘痛”和“噎膈”，以及“反胃”和“積聚”等范疇，針對其病因病機的中醫相關研究最早可見于張仲景的《金匱要略》所記載：朝食暮吐、暮食朝吐，宿谷不化，即為胃反[7]。上述胃反的臨床癥狀表現和晚期胃癌所形成的幽門梗阻癥狀高度相似，這也提示了脾胃損傷可能是該病的病機。而在《素問·平人氣象論》當中又有記載：平人之長氣稟氣于胃，胃者，平人之常氣也，人無胃氣曰逆，逆者死[8]。由此可見，胃癌的治療當以健脾益氣為首要要義，這也是臨床治療的主要方向之一。

現代中醫認為，脾胃乃后天之本，氣血生化之源，若脾胃健旺則可達到五臟安和，且百病不侵，而若脾胃失和，則機體的生化失源，且臟腑受損。胃癌的發生主要是因長期飲食不節，或精神欠佳，亦或是勞倦過度和久病失養，繼而導致患者的脾胃受損，進而致使其脾胃虛弱和水濕積聚，使得氣血運行障礙，滯久而成瘀，熱毒痰凝結于胃，積聚成塊，日久乃成癌毒[9-10]。

3 益氣健脾活血湯

方藥組成如下：藥用淮山藥15g；茯苓15g；石斛15g；黃芪30g；生地黃25g；丹參20g；薏苡仁25g；白術10g；枸杞子10g；紅花12g；川芎12g；桃仁9g。上述藥材加水煎煮取汁300ml，1劑/d，分早晚飯后口服。在上述方藥當中，淮山藥具有健脾益胃以及滋腎益精的重要功效；黃芪具有補氣固本以及消瘡生肌的功效；丹參則可發揮補中益氣以及健脾益肺等有關功效；白術能夠燥濕健脾；石斛則具有益胃生津以及滋陰清熱的功效；桃仁具有抗炎和抗過敏以及活血化瘀的功效；川芎能發揮活血痛經和化瘀止痛的功效；薏苡仁及茯苓均存在運中滲濕的功效。上述諸藥共用，可達活血化瘀和益氣健脾，以及清熱化痰等功效。而其治療原則及效果均和中晚期的胃癌發病機制高度相符，因此亦可獲得較為理想的效果。此外，現代藥理學證實[11]，益氣健脾活血湯具有增強患者細胞免疫功能的功效，從而能夠抑制患者血液循環中惡性腫瘤細胞的擴散，進一步提升了淋巴細胞及其亞群數量，從而有效降低了氟尿嘧啶等化療藥物對正常細胞所造成的毒性，可能對改善患者生活質量以及預后轉歸具有較好的作用。

4 益氣健脾活血湯聯合化療治療中晚期胃癌的相關研究

①張奕[12]通過觀察80例中晚期胃癌患者的臨床治療效果情況，將其通過就診時間先后順序分成治療組及對照組，為對照組開展常規的FMC化療方案治療，而觀察組則于對照組的基礎上增用益氣健脾活血湯進行治療。之后對兩組近期/遠期療效、Karnofsky生活質量評分以及不良反應情況進行分析發現：治療組近期療效優于對照組，且6個月、1年的生存率及生活質量評分均高于對照組，不良反應發生率明顯低于對照組，上述差異均存在統計學意義（P均＜0.05）。提示將益氣健脾活血湯聯合化療應用于中晚期胃癌患者中的效果顯著，有助于患者生活質量的改善，同時提高其治療安全性。

②蔣曉芬[13]等人的一項有關96例中晚期胃癌患者的隨機對照試驗發現，觀察組接受FMC化療與益氣健脾活血湯聯合治療后的有效率為43.75%，明顯高于對照組的22.92%；且觀察組治療后毒副反應（包括：①白細胞下降，②血紅蛋白下降，③惡心，④血小板減少，⑤神經毒性，⑥腹瀉，⑦心臟毒性）的發生率均低于對照組，差異均有統計學意義（P均＜0.05）。證實了益氣健脾活血湯聯合化療可顯著提高中晚期胃癌患者的臨床療效，且能有效降低毒副反應，有利于患者的遠期預后轉歸，值得在臨床上給予相應的推廣及應用。

③李恒[14]等人的一項關于益氣健脾活血湯防治胃癌患者靶向治療后所致的尿白蛋白以及高血壓研究發現，在貝伐珠單抗治療的基礎上增用益氣健脾活血湯，還可有效提高患者的客觀緩解率以及臨床獲益率。此外，觀察組在治療1個周期、2個周期以及3個周期后的尿白蛋白以及高血壓發生率均明顯低于對照組。治療3個周期后，觀察組及對照組的血清白細胞介素-2（IL-2）、白細胞介素-4（IL-4）、白細胞介素-6（IL-6）以及干擾素-γ（IFN-γ）水平相較于治療前均明顯降低，且觀察組降低幅度明顯優于對照組。治療3個周期后，觀察組糖類抗原199、癌胚抗原以及腫瘤相關物質的水平均明顯低于對照組，差異均有統計學意義（P均＜0.05）。這些數據結果均充分反映了益氣健脾活血湯能夠顯著降低晚期胃癌接受貝伐珠單抗治療所導致的尿白蛋白以及高血壓，且有助于患者機體免疫功能的改善，并能夠下調腫瘤標志物的表達水平。

④孟憲祿[15]的一項有關益氣健脾活血湯聯合化療治療胃癌患者的研究發現，應用益氣健脾活血湯聯合化療的研究組的臨床總有效率為80.00%，高于對照組的40.00%。且不良反應發生率為13.33%，低于對照組的53.33%，差異均有統計學意義（均P＜0.05）。提示了益氣健脾活血湯聯合化療可有效提高中晚期胃癌患者臨床療效，同時有利于不良反應的減少。

上述研究結果均表明了益氣健脾活血湯聯合化療治療中晚期胃癌患者的效果優于單獨化療治療。考慮原因為，可能是胃癌的產生不但和外源性相關致癌因素有關，同時亦可能與患者機體免疫功能低下存在緊密聯系，細胞免疫功能的降低是導致胃癌發生、發展的關鍵。而益氣健脾活血湯可有效提高機體免疫功能，繼而和化療方案起到協同互補的作用，最終實現臨床療效的提升以及不良反應的減少。中醫認為，胃癌患者主要呈正虛邪實，脾胃氣虛或氣血兩虛為該病患者的主要表現特征，化療雖可促進腫瘤細胞的凋亡，但會對機體正氣產生損害，繼而導致免疫功能的降低。中醫藥應用于胃癌的治療中長于“扶正”而疏于“祛邪”，和西藥聯合正好互補。化療藥物可促使腫瘤迅速縮小，具有極為突出的祛邪效果；中醫藥扶正可改善免疫力，提高化療效果以及患者的耐受性，相互作用，共同起到治療作用。現代藥理學證實，黃芪、白術以及黨參等一系列中藥可有效改善機體內的物質代謝水平，促進大量蛋白質的合成，同時可加強網狀內皮細胞的吞噬功能，進一步發揮明顯的抗癌作用，最終達到提高治療效果以及改善患者生存質量的目的[16-17]。

5 結語

胃癌具有病情進展迅速的特點，絕大多數患者一旦出現典型癥狀表現時便已處于中晚期，難以通過手術治療徹底根除。中晚期胃癌患者的預后往往不良，1年生存率較低，且復發率較高。臨床治療以化療為首選方案，較為常見的化療方案為FOLFOX6化療方案。上述化療方案雖可獲得較為明顯的腫瘤殺滅作用，但在使用過程中可能引起肝腎功能損傷，患者往往會出現不同程度的毒副反應。中醫治療在中晚期胃癌的綜合治療中得到廣泛關注，主要是指在整體觀念的指導之下，基于辨證論治原則實施治療，重視人體自身的穩態，具有個體化的優勢，有助于改善患者內環境的平衡，增強機體抵抗力以及免疫力。尤其是益氣健脾活血湯的應用效果較佳，在和化療聯合使用之時可發揮一定的協同互補作用。眾多臨床研究證實，益氣健脾活血湯聯合化療可顯著提高中晚期胃癌患者的臨床療效，增強機體免疫力，降低化療所致的毒副作用。益氣健脾活血湯治療中晚期胃癌領域的研究仍有較大的空間，在今后的研究中可以通過深入研究單味中藥作用于胃癌的機制和作用靶點，從而可在分子水平上充分體現中藥作用機制，進一步為中醫藥的臨床應用提供指導依據。