神經(jīng)肽S在麻醉和鎮(zhèn)痛中的作用研究進展

趙冬冬（天津市靜海區(qū)醫(yī)院,天津 301600）

神經(jīng)肽S（NPS）是一種內(nèi)源性肽，在人類表達于中樞神經(jīng)系統(tǒng)藍斑附近神經(jīng)細胞[1]。NPS受體1（NPSR1）是G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR），主要表達在支氣管上皮細胞和大腦皮層、丘腦核、下丘腦、下丘、杏仁核及免疫細胞[2]。NPSR1主要有兩個亞型，NPSR1-a和NPSR1-b，NPSR1-a編碼較短的異構(gòu)體，其C端有29個殘基，而ANPSR1-b有一個30bp外顯子（E9b），編碼一個較大的蛋白，具有35個殘基糖基，NPSR1-a具有更強的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)能力[3]。上述NPS受體調(diào)節(jié)多種生理過程，包括免疫功能、焦慮行為、學(xué)習(xí)和記憶、睡眠-覺醒節(jié)律、麻醉意識喪失及疼痛[4]。

神經(jīng)肽S（NPS）及其同源受體代表了一個十分復(fù)雜的神經(jīng)調(diào)節(jié)系統(tǒng)，具有獨特的生理作用。一方面，NPS增加清醒和覺醒[5]，另一方面，NPS通過急性減少恐懼反應(yīng)和調(diào)節(jié)長期恐懼記憶，如減弱情境恐懼或增強恐懼消退，產(chǎn)生消除焦慮的效果[6]。腦內(nèi)NPS的主要來源是腦干中產(chǎn)生NPS的神經(jīng)元簇[7]。NPS與脊椎動物中高度保守的G蛋白偶聯(lián)受體結(jié)合，刺激細胞內(nèi)Ca2+的動員以及蛋白激酶的激活[8]。在杏仁核內(nèi)的突觸回路中，NPS導(dǎo)致興奮性遞質(zhì)谷氨酸的釋放增加，尤其是在與GABA能中間神經(jīng)元亞群的突觸接觸中，其濃度明顯升高[9]。人類NPS受體基因的多態(tài)性與睡眠行為的改變和恐慌障礙、麻醉后意識喪失及疼痛有關(guān)。

1 神經(jīng)肽S與麻醉

1.1 NPS調(diào)節(jié)全身麻醉及可能分子機制 相關(guān)研究分析了注射中樞神經(jīng)遞質(zhì)NPS和NPS受體拮抗劑[D-Cys（tBu）]對全身麻醉時間的影響。研究靜脈給予大鼠[D-Cys（tBu）]NPS，神經(jīng)肽S（從1nmol升至30nmol）能夠降低氯胺酮和異丙酚的麻醉持續(xù)時間，且反應(yīng)曲線呈鐘形[10]。20nmol[D-Cys（tBu）]NPS靜脈給藥可拮抗NPS，并影響氯胺酮和異丙酚的持續(xù)時間。單獨使用[D-Cys（tBu）]NPS的靜脈給藥可延長氯胺酮和異丙酚的麻醉時間[11]。另一項研究調(diào)查了異丙酚和氯胺酮麻醉時，NPS對腦電圖的影響。在該研究中，異丙酚麻醉下NPS（1nmol或2nmol）降低了δ波和慢波（SWS）波幅[12]。同樣，NPS（1nmol或5nmol）也能降低氯胺酮誘導(dǎo)和慢波（SWS）波幅。給予大鼠異丙酚麻醉下，導(dǎo)致大腦δ區(qū)域（0.5-4hz）活動顯著增加，而θ區(qū)域（4.5-8.5Hz）和高頻（14.5-60Hz）活動下降，而在給予NPS的大鼠中，δ優(yōu)勢活性持續(xù)時間縮短[13]。另一方面，服用氯胺酮的大鼠表現(xiàn)出δ和θ區(qū)域活動增加和高頻（14.5-60赫茲）活動下降。神經(jīng)肽S在1nmol持續(xù)靜脈給藥下，可抑制氯胺酮誘導(dǎo)增加δ區(qū)域信號強度。它還增強了θ波活動的激活并沒有影響麻醉誘導(dǎo)的慢波峰數(shù)量的變化。然而，NPS縮短了SWS持續(xù)時間，NPS抑制作用的特征為麻醉引起的慢波的發(fā)作時間減少。上述結(jié)果表明，抑制作用NPS對麻醉時間和腦電圖的影響均通過NPSR信號通路發(fā)生作用。

1.2 NPS與麻醉意識喪失 NPS對麻醉時間的影響與促食素類似，他們都可影響內(nèi)源性睡眠-覺醒回路，促進麻醉效果。因此NPS可能與促食素具有類似或相同的麻醉機制[14]。內(nèi)生性睡眠回路是這種機制發(fā)揮作用的途徑之一[15]。異丙酚和氯胺酮可對大腦中含有促食欲素、三聚氰胺激素和NPS的水平產(chǎn)生影響，這一結(jié)果為兩者之間可能存在聯(lián)系提供了進一步的證據(jù)。然而，其他研究也顯示內(nèi)生性睡眠回路和其他機制也可能導(dǎo)致麻醉引起的意識喪失，因為NPS并不能完全抑制麻醉的鎮(zhèn)靜作用[16-17]。此外，NPS和促食素均能促進麻醉蘇醒，但不影響蘇醒從麻醉到失去反射的時間間隔。這些結(jié)果表明，誘導(dǎo)和蘇醒的麻醉分子機制可能并不相同[18]。

1.3 NPS對麻醉藥物的影響及應(yīng)用前景 全身麻醉的機制具有多樣化特點，許多報告顯示，激活內(nèi)源性睡眠促進回路可在全麻引起的意識喪失的機制中發(fā)揮重要作用。NPS能改善內(nèi)源性睡眠促進回路，并能促進麻醉蘇醒。NPS影響全身麻醉，可促進不同類型麻醉劑麻醉效果出現(xiàn)。然而，NPS對上述麻醉劑的誘導(dǎo)時間沒有影響。這些結(jié)果與另一種內(nèi)源性促醒物質(zhì)OX的作用相似。食欲素不影響各種麻醉劑的誘導(dǎo)時間，如硫噴妥、氯胺酮、或異丙酚，但確能促進麻醉蘇醒[19]。因此，麻醉誘導(dǎo)和蘇醒過程不具有一致性。此外，有研究支持OX和NPS拮抗劑都沒有影響硫噴妥和氯胺酮的誘導(dǎo)時間。這些研究表明，內(nèi)源性睡眠促進回路參與麻醉引起的神經(jīng)功能喪失的恢復(fù)過程意識。至于內(nèi)源性促睡眠物質(zhì)在其中的作用機制，其分子機制尚不完全清楚。NPS促進清醒作用在臨床麻醉中的應(yīng)用具有重要意義。然而，NPS具有促進清醒、抗焦慮及鎮(zhèn)痛作用，能夠促進患者從全身麻醉中平穩(wěn)蘇醒。因此，NPS本身及其衍生物可能有助于開發(fā)具有促進麻醉后蘇醒藥物的研發(fā)。但由于麻醉引起的意識喪失的機制尚不清楚，目前尚無完全的麻醉拮抗劑。

2 NPS與鎮(zhèn)痛

已有研究證實，靜脈持續(xù)注射外源性NPS的大鼠表現(xiàn)出明顯的鎮(zhèn)痛作用，且疼痛的第一階段和第二階段的效應(yīng)呈劑量依賴性下降[20]。而烯丙羥嗎啡酮對NPS的鎮(zhèn)痛效果無明顯抑制作用。NPS-NPSR系統(tǒng)是新型鎮(zhèn)痛藥的潛在靶點。然而，NPS-NPSR鎮(zhèn)痛的神經(jīng)機制與其他鎮(zhèn)痛藥物并不相同，如阿片類藥物作用于脊髓而NPS可能作用于更高級別的中樞神經(jīng)系統(tǒng)。但確切分子機制并不十分清楚。

2.1 去甲腎上腺素能神經(jīng)元活性與鎮(zhèn)痛過程中的NPS相互作用 現(xiàn)有研究認為，許多鎮(zhèn)痛藥物作用于下行神經(jīng)抑制系統(tǒng)。下行系統(tǒng)由幾個神經(jīng)系統(tǒng)組成，包括去甲腎上腺素能和血清素能神經(jīng)系統(tǒng)。既往的研究表明去甲腎上腺素能神經(jīng)下降系統(tǒng)是NPS的鎮(zhèn)痛機制之一[21]。（N）-2-Chloroethyl-N-ethyl-2-溴芐胺（DSP-4）是一種選擇性LC去甲腎上腺素能神經(jīng)毒素，可產(chǎn)生神經(jīng)病變。采用DSP-4預(yù)處理大鼠，觀察NPS對大鼠的鎮(zhèn)痛作用熱板與尾部彈動的研究，腹腔注射DSP-4 50mg/kg降低熱板延遲，但沒有尾彈延遲[12]。單獨注射NPS可延長熱板潛伏期，呈劑量依賴性。然而，任何劑量的NPS對甩尾潛伏期均無影響。熱板潛伏期反映了一種特殊的鎮(zhèn)痛機制，而甩尾潛伏期則被認為是鎮(zhèn)痛機制表現(xiàn)脊髓水平的證據(jù)。

2.2 多巴胺能神經(jīng)元在NPS鎮(zhèn)痛中的作用 除了降去甲腎上腺素能神經(jīng)元，多巴胺能神經(jīng)元也參與了NPS的鎮(zhèn)痛機制。幾種類型的多巴胺受體阻滯劑被用來確定多巴胺能神經(jīng)元活性是否參與NPS的抗傷害作用[22]。NPS脊髓給藥可顯著降低福爾馬林誘導(dǎo)的腦干損傷在第一和第二階段的痛覺。氟哌啶醇（非選擇性多巴胺D2受體拮抗劑）可抑制NPS誘導(dǎo)的抗傷害作用。上述結(jié)果表明NPS的鎮(zhèn)痛作用與多巴胺神經(jīng)元的傳遞有關(guān)，與多巴胺D2受體信號通路有關(guān)[22]。持續(xù)的疼痛會導(dǎo)致類似焦慮的行為和神經(jīng)活動，然而，焦慮類行為的具體機制因持續(xù)性慢性疼痛而出現(xiàn)的分子機制尚不清楚。慢性疼痛模型大鼠周圍神經(jīng)病變可減少腦內(nèi)NPS釋放，提示NPS在疼痛抑制中可能發(fā)揮重要作用。這個結(jié)論在靜脈注射NPS大鼠，疼痛和類似焦慮的行為減輕的實驗中得到了證實。

2.3 NPS在鎮(zhèn)痛中的應(yīng)用前景 通過NPS及其相關(guān)信號通路，研制無副作用的鎮(zhèn)痛藥為此類新藥研發(fā)提供了方向。目前臨床上可用的鎮(zhèn)痛藥分為阿片類、類固醇和非類固醇抗炎藥（非甾體抗炎藥）。其中，非甾體抗炎藥（NSAIDs）是一種療效強、應(yīng)用廣泛的鎮(zhèn)痛藥物。然而，非甾體抗炎藥物不良副作用較多，如肝功能障礙、腎功能障礙、消化系統(tǒng)潰瘍等[23-24]。此外，類固醇類鎮(zhèn)痛藥物具有一定程度的抗炎作用，能夠減輕炎癥所引發(fā)的疼痛、發(fā)熱等臨床表現(xiàn)。然而，類固醇也有一定的不良反應(yīng)和嚴重的副作用。這些副作用包括：感染、糖耐量減低、消化道出血、向心性肥胖等[25-26]。此外，長期使用類固醇會導(dǎo)致腎上腺皮質(zhì)功能不全。阿片類藥物在目前可用的鎮(zhèn)痛藥中仍然是最優(yōu)的。阿片類藥物是在類固醇和非甾體抗炎藥出現(xiàn)之前的很長一段時間被臨床廣泛應(yīng)用[27-28]。然而，阿片類藥物同樣存在不同程度的不良反應(yīng)，包括嗜睡、呼吸抑制、便秘、藥物依賴等。NPS具有促進清醒和鎮(zhèn)痛的作用，且對呼吸系統(tǒng)無明顯抑制作用，是一種理想的鎮(zhèn)痛介質(zhì)。此外，含有NPS的止痛藥可以緩解阿片類藥物引發(fā)的嗜睡等副作用，因此，NPS是一種理想的鎮(zhèn)痛藥物研發(fā)靶點[29]。

3 展望

NPS及其同源受體代表了一個具有獨特生理和潛在臨床效應(yīng)的神經(jīng)調(diào)節(jié)系統(tǒng)。大腦中NPS的主要來源是腦干內(nèi)限定區(qū)域的一組NPS陽性神經(jīng)元。NPS系統(tǒng)介導(dǎo)杏仁核之間和杏仁核內(nèi)部突觸傳遞的特定效應(yīng)，這對急性恐懼的處理以及恐懼記憶的消除非常重要。NPS具有雙重功能，可急性減弱焦慮樣反應(yīng)，隨后促進厭惡性記憶的消失。同時，NPS在麻醉意識喪失、疼痛信號的傳遞中均發(fā)揮重要作用，且與目前的鎮(zhèn)痛藥物相比不良反應(yīng)發(fā)生率更低。因此，NPS是一種理想的麻醉后促蘇醒和鎮(zhèn)痛藥物的研發(fā)靶點。