尼可地爾具有對急性冠脈綜合癥PCl術后心肌缺血患者心臟保護作用

首都醫科大學附屬北京朝陽醫院 那開憲

經皮冠狀動脈介入治療（PCI）能盡早開通梗死相關血管（IRA），恢復缺血心肌灌注，減少梗死心肌面積，顯著改善患者心肌缺血狀態，有效解除患者因血管閉塞造成的生命危險，目前已成為急性冠脈綜合癥治療的主要手段。但術中由于支架、球囊的使用，易損傷冠狀動脈血管內皮，促進血栓形成，術后患者易出現心肌灌注不足等心臟問題，加重心肌損傷，若不及時進行干預，還可能引起再發心肌梗死，增加患者的死亡風險。對這些患者，再次行PCI治療，是不現實的方案，故術后藥物治療非常必要。在臨床實踐過程中，發現傳統的冠心病二級預防藥物對某些患者效果比較差。近年來，筆者在冠心病二級預防藥物基礎上應用尼可地爾，取得較好效果。

病例

趙大爺，74歲，患高血壓42年，一直服用拜新同治療，血壓控制滿意。3年前因家中一些事情，感到心中郁悶，一天早上感到心前區疼痛，伴氣短、胸悶、胸憋，自行服用硝酸甘油不緩解，家人立即呼叫120，送至某大醫院急診科，診斷急性下壁心肌梗塞。立即行冠狀動脈造影示右冠狀動脈近端完全閉塞，左冠狀動脈中段狹窄60%，左回旋支中段狹窄50%，經導管內取栓后示右冠狀動脈近端狹窄90%，放置支架一個。支架放置后，發現遠端發生血流灌注延遲的現象，為TIMI2級。經導管內注入硝酸甘油后，慢血流現象未改善。術后趙大爺一直服用拜新同、立普妥、波立維、阿司匹林、伊姆多及復方丹參滴丸治療。術后四個月后，趙大爺常常在勞累、情緒不好、氣候變化時感到胸悶、胸憋、氣短，每一次發作均在10分鐘內，自行服用硝酸甘油可以緩解，曾多次到附近社區醫院或大醫院做心電圖示下壁導聯及外側壁導聯心肌缺血，與出院時心電圖對比無動態變化，多次查心肌酶譜均正常。醫生在上述藥物基礎上給予鹽酸曲美他嗪后上述癥狀有所緩解，二個月后上述癥狀又出現，性質同前，醫生建議他住院做冠狀動脈造影。冠狀動脈造影未見支架血栓形成，支架通暢，左前降支及回旋支血管病變同前無變化。冠脈造影術后患者勞累后仍然感到氣短、胸悶、胸憋，多次做心電圖及查心肌酶譜無動態變化，醫生建議他在鹽酸曲美他嗪基礎上服用輔酶Q10。三個月后上述癥狀又出現，在家屬要求下趙大爺做冠脈CT，其結果與三個月前冠狀動脈造影相同。醫生建議他看中醫，趙大爺到某中醫醫院找專家看病，服藥后癥狀明顯改善，趙大爺停服鹽酸曲美他嗪、伊姆多及輔酶Q10，其他西藥不變。治療半年后趙大爺嫌每日熬中藥太麻煩，而且中藥費用太高，想尋求西藥治療。一個月后趙大爺勞累后又感到氣短、胸悶、胸憋，到醫院做心電圖及心肌酶譜與過去比較無動態變化。醫生建議他把伊姆多、鹽酸曲美他嗪及輔酶Q10加上。一個月后趙大爺勞累及情緒不好時上述癥狀又出現，服用硝酸甘油可以緩解。從此趙大爺硝酸甘油不離身，幾乎每一個月都要服用硝酸甘油2-3次，以緩解癥狀。迫不得已，趙大爺在家屬勸說下再次做冠脈CT，其結果與8個月前相同。一天，在家屬陪同下趙大爺找筆者看病，筆者細致看了他的所有檢查報告，告訴他們，趙大爺支架術后近一年，但是常常因勞累、情緒發作心絞痛，服用硝酸甘油有效，但是多次檢查冠狀動脈沒有任何進展，加之原來心肌梗死放置支架后發現遠端發生血流灌注延遲的現象，為TIMI2級。多次心電圖具有缺血表現，但是沒有動態變化，這一些都說明趙大爺心絞痛發生與微小血管病變有關。建議在這一些西藥基礎上服用尼可地爾。尼可地爾是一種新型的血管擴張劑，其具有硝酸酯類樣作用和獨特的ATP敏感性鉀離子通道開放作用。國內外研究證實，尼可地爾不僅擴張冠狀動脈，也能夠使冠脈微血管擴張，增加其血流量，從而有效改善心肌供血，減少心絞痛發作。筆者還告訴他們近10余年來國內外權威指南均推薦尼可地爾治療像趙大爺這種心絞痛，他們聽后十分高興，同意服用尼可地爾。趙大爺自從服用尼可地爾，未發作心絞痛。兩個月后筆者相繼把患者的鹽酸曲美他嗪及輔酶Q10停服，趙大爺停服后也未發作心絞痛。三個月后將伊姆多減量，30mg/d，一個月后停服伊姆多。過去患者害怕勞累誘發心絞痛，不敢活動，整天呆在家里，目前患者每日步行2000米，無任何不適，趙大爺真沒有想到尼可地爾作用這么大。

什么是無復流或慢血流現象

無復流現象或慢血流是指PCI時心外膜大冠狀動脈血管已解除狹窄，但遠端前向血流喪失（TIMI 0-1級，無復流）或遠端發生血流灌注延遲的現象（TIMI 2級，慢血流）導致心肌細胞灌注不能維持的一種現象。無復流或慢血流現象的發生是多種因素、多種機制共同參與的結果，已知的可預測因素與患者的臨床情況、冠狀動脈病變特點和介入操作有關。導致無復流現象的原因包括遠端血栓、缺血性損傷、再灌注損傷、個體易感性、微血管功能障礙等，冠脈微循環障礙是慢血流導致心肌缺血的潛在原因。在國內外，無復流或慢血流均是PCI常見的并發癥。國外報道，ACS患者PCI術無復流或慢血流發生率為11.5%-37%，STEMI患者PCI術無復流或慢血流發生率為5%-50%；在我國，ACS患者中PCI術無復流或慢血流發生率為16.1%。無復流或慢血流患者本身也是支架內血栓的高危人群，而無復流或慢血流會導致左室重構（室壁瘤、心臟破裂）、惡性心律失常、心功能下降、心源性休克、主要心血管不良事件、晚期重復住院率、病死率增加。

高校拉丁舞課程作為順應文化大發展，文化交流無國界的潮流而由外引進的一門新課程，教學中如何立德樹人，適應國內的文化傳統，賦予其中國化的新符號，是我們實踐研究的重要任務。

如何避免無復流或慢血流現象發生

術前充分抗栓治療、降糖治療、降壓治療、調脂治療，有助于減少無復流或慢血流發生，及早開通血管是預防無復流或慢血流的有效手段。血運重建越晚，越容易出現無復流或慢血流現象，因此最重要的預防措施就是以最快的速度開通罪犯血管。不經過預擴張直接置入支架可以減少栓子向遠端移動的風險，但如果病變比較復雜、鈣化比較嚴重，不經預擴張直接置入支架存在較大風險。血栓負荷較大時，可以先進行血栓抽吸，隨后直接置入支架，但如果沒有明顯血栓的情況下抽吸沒有效果。置入支架時盡量避免高壓擴張、保證完全覆蓋病變節段也可能有助于減少無復流或慢血流現象。

尼可地爾藥理作用

尼可地爾和硝酸酯類藥物具有相似的硝酸基化學結構，決定尼可地爾具備類硝酸酯作用。尼可地爾或硝酸酯類藥物產生NO自由基，激活鳥苷酸環化酶，增加環磷酸鳥苷（cGMP）形成，進而激活cGMP依賴性蛋白激酶（PKG）。這一過程將引起心肌蛋白的磷酸化狀態，激活BK通道，導致K+外流和膜超極化，從而抑制VOC，通過抑制Rho激活肌球蛋白輕鏈磷酸酶來抑制肌球蛋白輕鏈的去磷酸化，從而關閉ROC，抑制鈣內流，激活肌膜鈣泵，抑制肌膜肌醇三磷酸受體（IP3），抑制Ca2+從肌漿膜釋放，細胞內游離Ca2+濃度隨之降低，最終促進大冠脈和容量血管擴張，降低心臟前負荷。尼可地爾除具有硝酸酯類藥物的作用外，還具有ATP敏感的鉀離子通道（KATP通道）開放作用，使血管平滑肌細胞和心肌線粒體K-ATP通道開放，通過細胞膜超極化，抑制電位依賴的鈣離子內流，舒張小冠狀動脈和阻力血管，增加冠狀動脈血流；降低心臟后負荷和心肌耗氧量。尼可地爾開放血管平滑肌細胞膜KATP通道后，使細胞內的K+外流，動作電位持續時間縮短，從而限制Ca2+胞外攝入，限制Ca2+胞內過載，胞內Ca2+水平降低。這一變化會產生負性肌力效應，抑制血管收縮，促進血管舒張，最終發揮擴張微血管的作用。雖然結構相似，但尼可地爾和硝酸酯藥物療效卻有所差異。首先是心絞痛癥狀，臨床研究顯示與硝酸甘油相比，尼可地爾顯著降低冠狀動脈無復流或慢血流患者心絞痛發作頻率和疼痛強度。我國開展的一項雙盲、多中心、主動對照、隨機臨床試驗證明，與單硝酸異山梨酯相比，尼可地爾使心絞痛發作次數減少50%以上的患者比率顯著升高。尼可地爾相較于單硝酸異山梨酯，顯著減輕心室負荷，增強心肌收縮能力。與硝酸異山梨酯相比，長期應用尼可地爾顯著改善內皮功能，且未加速動脈硬化進展。真實世界研究：與硝酸酯類藥物相比，尼可地爾在改善冠心病患者遠期預后、增加無MACE生存率方面更具潛力。與硝酸異山梨酯相比，尼可地爾對心率和血壓影響更小。尼可地爾頭痛發生率低于硝酸酯類藥物。除了不良反應外，硝酸酯類藥物的耐藥性是臨床使用中重點關注的問題。長期應用尼可地爾不會產生血流動力學方面的耐藥性。

尼可地爾有助于預防和減少冠心病心肌梗死PCl術出現的無復流或慢血流現象

3.5 病蟲害發生情況 避雨栽培的無核紅寶石10月25日葉片仍然完好，而露地栽培的葉緣已經干枯卷曲。采用避雨栽培后，病蟲害種類發生變化（見表4），灰霉病、霜霉病、黑痘病基本不發生，主要病害危害程度和鳥害危害程度都比露地栽培顯著減輕。避雨栽培后，噴藥次數比露地減少5次，大大減小了病蟲害防控壓力。避雨栽培后，裂果較露地有明顯減少，僅避雨一項措施，就可以將裂果率降到3%以下，如果再結合地膜覆蓋，避雨栽培就可以解決葡萄裂果問題。

無復流或慢血流現象是指PCI時心外膜冠狀動脈（冠脈）狹窄解除后，遠端前向血流仍明顯減少或喪失，導致遠端心肌細胞灌注不足的現象。可導致梗死區心肌完全壞死，誘發急性心力衰竭甚至死亡，嚴重影響患者預后。早期預防無復流或慢血流現象的發生顯得尤為重要。研究表明早期尼可地爾預處理是預防冠心病心肌梗死PCI中無復流或慢血流現象的有效手段。尼可地爾是一種新型的血管擴張劑，其具有硝酸酯類樣作用和獨特的ATP敏感性鉀離子通道開放作用。既往研究證實，PCI中出現無復流或慢血流現象時，使用尼可地爾后，可明顯降低術中無復流或慢血流發生的比例，減輕心肌損傷和心血管不良事件的發生并改善心功能。臨床研究證實：對于急性冠脈綜合癥不論是直接PCI還是擇期PCI，尼可地爾不僅能顯著降低PCI患者的無復流或慢血流率，還能改善已確定為無復流或慢血流患者的心功能，降低惡性心律失常和嚴重心力衰竭的發生率。尼可地爾治療無復流或慢血流現象的機制主要通過ATP敏感鉀通道的方式，抑制鈣離子內流，避免鈣離子外流，舒張微血管，改善微血管功能。尼可地爾不僅能開放血管平滑肌細胞上ATP敏感鉀通道，同時能開放心肌細胞膜上線粒體內的ATP敏感的鉀通道，為其用于PCI中無復流或慢血流現象的預防提供了理論基礎。線粒體內的ATP敏感鉀通道開放時，使鉀離子內流增加，一方面引起線粒體膜內外電勢差減少，Ca2+內流驅動力降低，抑制Ca2+內流，減輕鈣超載；另一方面K+內流增加還會引起線粒體內滲透壓升高，線粒體基質舒張，容積增加，促進線粒體呼吸和能量生成，緩解能量不足，維持細胞的正常功能，可以模擬缺血預適應，提高心肌的耐缺氧能力，保護心肌。

尼可地爾與硝酸酯類藥物區別是什么？

尼可地爾是一種含有硝酸基的化合物，具有硝酸酯類藥物的作用。其代謝產生一氧化氮，可以激活鳥苷酸環化酶，使心肌內作為第二信使的環磷酸鳥苷生成增加，胞質中鈣減少，從而松弛血管平滑肌，同時尼可地爾中的K+-ATP釋放劑增加了鉀離子外流，使靜息膜電位負值更大（超極化），同時也縮短了動作電位的持續時間。因此，尼可地爾可抑制鈣內流，引起細胞內鈣減少，致使血管平滑肌松弛和血管舒張，從而增加冠脈血流。這種雙重作用既減輕了心肌前負荷（硝酸酯樣作用），又減輕了心臟后負荷（鉀通道開放劑作用）降低心肌耗氧量。同時擴張冠狀動脈，增加狹窄的冠狀動脈血流量，改善心絞痛癥狀。此外，尼可地爾還可以作用于心肌細胞線粒體膜上的鉀離子通道，使鉀離子通道開放，促進鉀離子內流入線粒體，使線粒體膜去極化，減少鈣離子內流，減輕缺血造成的鈣離子超載，恢復線粒體的功能，促進腺苷三磷酸的生成，從而緩解缺血對機體的損傷，防止心肌細胞凋亡，保護心臟。此獨特作用機制可以使心肌模擬缺血預適應，從而保護心肌細胞。還有研究發現尼可地爾可拮抗ADP誘導的血小板聚集，降低血液黏滯度，改善缺血區微循環；還可抑制白細胞氧自由基對缺血心肌細胞的再灌注損傷。臨床實踐表明尼可地爾是安全性非常好的藥物。分析發現，出現與藥物相關的不良反應的總發生率為4.6%，頭痛的發生率僅為3.6%，遠低于硝酸酯的頭痛發生率（約30%），其他的不良反應發生率均低于0.5%，主要包括惡心、嘔吐、眩暈、發熱和倦怠感等。

尼可地爾能夠有效改善冠心病心肌缺血，具有心臟保護作用

目前尼可地爾在臨床中已廣泛用于治療冠心病心絞痛，能夠有效恢復冠狀動脈的血液供給。這歸功于尼可地爾具有開放雙重KATP通道作用：一方面，尼可地爾通過激活血管平滑肌細胞膜上的KATP，促進K+外流，縮短膜表面動作電位持續時間，從而限制Ca2+胞外攝入，限制Ca2+胞內過載，胞內Ca2+水平降低，進而產生負性肌力效應，促進血管舒張，擴張患者微血管。此外，鈣離子水平變化也會間接影響線粒體功能，鈣離子降低有利于保護線粒體完整性，限制心肌細胞能量消耗，維持線粒體正常生理功能；另一方面，尼可地爾通過激活線粒體上的KATP，影響膜電位和基質體積調節，同時調節ROS生成，保護線粒體完整性，限制心肌細胞能量消耗，維持線粒體正常生理功能，進而促進ATP生成，緩解心肌細胞凋亡和損傷，發揮心臟保護作用。研究發現通過比較尼可地爾單藥與β-受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑和硝酸酯類在臨床的應用效果及安全性，證明尼可地爾與指南推薦的一線用藥具有可比性，且其降低每周心絞痛發作頻率或比硝酸酯類藥物更好；通過尼可地爾與標準治療的聯合應用相關研究證明，尼可地爾聯合β-受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑和硝酸酯類藥物可顯著降低穩定型心絞痛患者主要終點事件、急性冠脈綜合征的風險和全部心血管事件風險。與安慰劑相比，尼可地爾顯著降低了21%的急性冠脈綜合征的發生率和14%的全部心血管事件的發生率。研究還表明尼可地爾與美托洛爾均可顯著降低最大運動負荷時的心肌耗氧量。基于良好臨床治療價值和安全性，尼可地爾備受國內外權威指南推薦，成為冠心病患者抗缺血治療擇優之選。近10余年來《英國無持續性ST段抬高性冠脈綜合征指南》《2012年ACC/AHA對UA/非ST段抬高心肌梗死（NSTEMI）患者診治指南》《2013年ESC穩定性冠脈疾病指南》《2018SIGN國家臨床指南：穩定性心絞痛的管理》、《ESC慢性冠脈綜合征管理指南》（2019）等權威指南以及我國多個學科頒布多個指南如：《冠狀動脈痙攣綜合癥診斷與治療中國專家共識》《非ST段抬高型急性冠狀動脈綜合征診斷和治療指南》《冠狀動脈微血管疾病診斷和治療的中國專家共識》《高血壓合理用藥指南（第二版）》《中國心血管病預防指南（2017）》《冠心病合理用藥指南》（第二版）等指南均一致推薦尼可地爾可以作為抗心肌缺血的首選治療藥物之一，并認為尼可地爾可以預防冠心病心絞痛發作，長期服用可以明顯改善心絞痛癥狀。

（3）施工工藝較差。瀝青路面施工過程中，若存在混合料配合比設計不當（如油石比不合理、集料壓碎值較低、針片狀含量較高等）、混合料拌和不均勻、混合料攤鋪碾壓工藝不科學以及在潮濕或低溫等不利環境下施工等，使得平整度和壓實度不足，路面局部孔隙過大，路表積水更容易滲入路面結構中，導致瀝青路面極易產生大量坑槽病害。

曲美他嗪的藥理作用

曲美他嗪是一種哌嗪類衍生物，其藥理作用是通過調節心肌能源底物，能夠在缺血、缺氧的狀態下保護細胞的能量代謝，選擇性地抑制線粒體長鏈3-酮酰輔酶A硫解酶水平，而使心肌的能量代謝從脂肪酸代謝轉化為葡萄糖氧化，對心肌細胞形成保護。保存缺血細胞內的能量代謝，減少心肌細胞的凋亡和壞死，改善心肌缺血及左心功能，緩解心絞痛。國內外多個臨床試驗表明曲美他嗪可減少心絞痛發作的頻率和硝酸酯類藥物的用量，改善心肌梗死患者的運動耐量和運動試驗中ST段壓低的程度。在2006年ESC指南和2007我國專家共識中均推薦曲美他嗪能夠有效治療冠心病、心絞痛，為Ⅱ類推薦（證據等級為B級）。常用劑量為60mg/d，分3次口服。對急性冠脈綜合癥藥物治療，指南也推薦曲美他嗪聯合尼可地爾治療能夠有效發揮協同功效，可減少心絞痛發作次數，改善心電圖指標水平，優于單純尼可地爾或曲美他嗪治療效果。