殼聚糖及其在藥物制劑和生物技術中的應用

林 蒙

（華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院藥劑科 湖北 武漢 430030）

殼聚糖屬于天然的高分子化合物，能夠在酸性的水溶液中溶解，但在普通的有機溶液中則不會溶解。殼聚糖具有親水性的特點，在pH值比較低的水溶液中會發生膨脹，可形成凝膠物質。而且殼聚糖進入人體也具有水解作用，降解后的產物對人體不會造成損害，也不會沉積在體內。其生物相容性也較好，具有吸附、通透、保濕等作用。這些特性使殼聚糖的應用范圍變得廣泛，在藥物制劑中的應用效果也受到廣泛認可。

1.殼聚糖在醫用材料中的應用

1.1 殼聚糖在創傷材料中的作用

早期階段殼聚糖是用于創傷材料制備的一種原料，已有大量的研究表明，殼聚糖及甲殼質是非常有效的傷口愈合劑。之所以能夠促進傷口愈合，是因為其降解產物是細胞生長的必要營養。殼聚糖也可用于制作人工皮，在使用時不溶于水但可在水中溶脹，可以制成膜，作為傷口包扎用品。

1.2 殼聚糖的凝血作用

殼聚糖結構表面正電基團可對紅細胞膜上負電基團產生吸引作用，使紅細胞相互聚集，并啟動凝血因子，使凝血效果得以顯著增強。有研究表明，殼聚糖在止血的同時，可以有效阻止血纖維蛋白的形成和其他組織細胞的生長繁殖[1]。于佳鑫[2]在其研究中發現殼聚糖止血粉所具的凝血功能相較臨床常用醫用脫脂棉有更佳效果。

1.3 殼聚糖可促進傷口愈合

殼聚糖生物材料具可降解性，且無免疫原性，可使軟、硬結締組織的愈合更快進行。Biranje等[3]將傷口處壞死組織去除后，為使傷口愈合加速，進行殼聚糖納米顆粒制備，在凍干后，將之于多孔殼聚糖材料中組裝，快速促進傷口愈合。Xie等[4]則制備殼聚糖-膠原蛋白-藻酸鹽于聚氨酯上附著，制成復合生物材料，具有良好的吸水性，并且無明顯細胞毒性，在血液相容性和生物安全性方面均有更為突出的表現，加速傷口愈合。

2.甲殼素/殼聚糖所具有的生物學功能以及理化特征

研究顯示，在生物體內，對于甲殼素來講，其以微晶纖維形式無規則的分布。甲殼素與CaCO3、蛋白質一起，促具較強機械性能的復合體形成。在低等動物機體肌骼組織中，此類復合材料可發揮增強的效果。

甲殼素結構單元中，有較多的羥基分布，有強烈的分子間、分子內氫鍵表現為相互作用的情況。除六氟丙酮-二氯乙烷-三氯乙酸混合劑、二甲基乙酰胺/氯化鋰外，甲殼素不具在烯堿、稀酸或水、有機溶劑中溶解的條件。殼聚糖也不在一般有機溶劑、堿、水中溶解，但于殼聚糖結構單元中分布的-NH2基團具備與酸反應，生成鹽的條件，故殼聚糖可在濃度10%以下的稀酸水溶液中溶解。

分析殼聚糖所具有的去乙?；潭忍卣鳎撘阴６戎傅氖菍⒁阴；摮钠咸烟前穯卧獢翟诳偟钠咸烟前穯卧獢抵兴嫉谋壤?，其是一項重要的對甲殼素/殼聚糖結構進行考察的參數。脫乙酰度對殼聚糖所具有的絮凝性能、溶解性能、離子交換能力、黏度等均有著較為明顯的影響。分析甲殼素結構特點，大部分結構單元在性質上，屬乙酰化結構單元。對于殼聚糖來講，其屬甲殼素部分或全部N-去乙酰化衍生物，對于其乙?；潭葋碇v，一般在0.35以上。現階段，已有多項對脫乙酰度進行確定的方法，此類方法，包括分離色譜方法、紅外光譜法、高效液相色譜法、氣體熱分解色譜法、酸水解、凝膠滲透色譜法、各種滴定方法、紫外光譜法、固體碳變法等。分析殼聚糖所具有的在相對分子量方面的特征，其大小及具體的分布，均為極具特色的物理參數，可對殼聚糖生理活性、理化性質產生直接影響。殼聚糖的相對分子量，可在常規對高分子相對分子量測定的方法中運用，此類方法中，以凝膠滲透色譜法、黏度法最為常用。但對于黏度法來講，僅可在對殼聚糖相對分子量估算中應用，無法對精準的相對分子量提供。而凝膠滲透色譜法在其所具有的本質特征上，屬體積排除色譜，是依托被分離物質所具有的分子體積大小實施分離。若分子體積較凝膠孔徑大，可向凝膠外排除，若較凝膠孔徑小，可向凝膠微孔中進入。凝膠滲透色譜法屬一種相對方法，其在操作時，以普魯氏藍為標樣，可對殼聚糖相對分子質量予以獲取。

3.殼聚糖在藥物制劑中的應用

3.1 緩控釋制劑

對于藥物進行緩控釋制劑制備，可使藥物釋放受到更為精準的控制，以更好的維持血藥濃度水平，通過對藥物活性的鹽城，減少給藥次數和計量，降低藥物毒性，提高藥物療效。

3.1.1 殼聚糖微球 在當前緩控釋制劑的研究中，微球為其中熱點。殼聚糖微球即藥物溶解、分散于載體中所形成的微小型實體，粒徑范圍大多1～250 μm區，具有緩釋功能，而且載藥量大、性能穩定，從而使藥物穿透性、滯留性均大幅增強，使藥物生物利用度、穩定度切實提高，從而使全身血藥濃度降低，不良反應減少。陳雨婷[5]等通過乳化-化學交聯法進行殼聚糖載藥微球制備，發現分子量240 kDa殼聚糖所制備載藥微球具有非常明顯的緩釋效果，且載藥率、再封率均較高，改善了藥物的溶解性，為理想的藥物緩釋體系。此外，有相關研究表明，殼聚糖有抗酸、抗潰瘍活性的作用，能夠防止藥物刺激胃腸道[6]。殼聚糖和藥物制成顆粒，在使用時殼聚糖可發生膨脹，在酸性介質中可以發生漂浮。因此將其用于藥物制劑中，能夠改善口服藥物在胃腸道的停留時間，使藥物效力得到更好的發揮。對于難溶性的藥物，將其和殼聚糖進行融合，能夠有效改善藥物的溶解性質，使藥物得到充分的利用。

3.1.2 殼聚糖微囊 此法是以殼聚糖作為載體囊材料，形成囊膜壁殼，對固態或液態藥物進行包裹，形成藥庫型微型膠囊。在活細胞、生物活性物質，尤其是多肽類蛋白質中有普遍應用，可使該類生化藥物穩定性進一步增強，具有良好的發展前景。對于藥物自微囊中的釋放速率，是由殼聚糖濃度、分子量、pH值、包封藥物等所決定。相關研究亦證實，細胞在殼聚糖膜上所具伸展形態較好，增殖活性更高。

3.1.3 殼聚糖片劑 因殼聚糖對藥物釋放可起到一定的阻滯效果，以殼聚糖作為骨架材料，可將難溶性或水溶性藥物予以親水凝膠骨架片制備，從而使藥物的釋放以衡定速率進行。具體的操作為混合不溶于水藥粉至殼聚糖濃溶液中，均勻分散后使之呈現出微?；?0 ℃環境下予以30 min干燥，隨后經壓片機進行制片。作為酸溶性高分子材料，殼聚糖在酸性介質環境中表層殼聚糖在吸水后可膨脹成為凝膠，可控制水分進入內部的進度，使藥物的釋放緩慢進行。

3.2 靶向制劑

抗癌藥物的應用，不僅對腫瘤細胞有強大殺傷力，同時可造成一定程度的正常細胞損傷，這對于患者來說是非常不利的。磁性靶向給藥的應用，可使藥物于磁場力作用下于病灶部位直達，促使藥物療效提升，因可特異性識別腫瘤細胞，并對藥物釋放濃度進行控制，可達到長時間給藥目的。磁性靶向給藥系統由藥物載體、腫瘤治療用藥、磁性微粒三部分組成，殼聚糖為常見的天然高分子材料，可為藥物載體。有研究者曾在相關實驗中以殼聚糖為載體，配制出了新型的抗癌藥物，證實其對于胰腺癌細胞具有很強的殺傷性[7]。

3.3 大分子藥物載體

3.3.1 蛋白質類藥物載體 生物大分子的口服藥一般存在不易吸收和降解能力差等問題，比如在對較大的多肽分子進行吸收時，則會因為腸道黏膜的影響而受到阻力。在發揮降解作用時，也會因為蛋白酶的物質的影響而難以起到作用?？诜乃幬镌谑艿阶璧K的情況下，會影響機體對于藥物的吸收，導致藥物效果難以達到預期目標，對藥物的利用會不夠充分。而在其中應用殼聚糖后，可以使藥物的穿透性得到增強，有助于人體對藥物的吸收。而且殼聚糖本身具有可降解特性，因此其在運送生物大分子方面可能起到了作用，促進藥物的吸收和降解[8]。

3.3.2 基因類藥物載體 在功能障礙基因的替代治療、腫瘤治療中，基因治療有著良好應用前景。殼聚糖可借助于靜電作用與活siRNA、帶負電荷DNA進行有效結合，進而形成穩定復合物，進入細胞后，將外源性基因于細胞中導入。在相關研究中，殼聚糖納米基因載體可對含有綠色熒光蛋白報告基因表達載體于細胞內部進行傳遞，并獲得表達[9]。另一項研究中對N-乙酰殼聚糖-金納米粒進行制備，其可與DNA結合，并充當基因傳遞載體[10]。該載體在MCF-7乳腺癌細胞中具有較高的轉染率，在乳腺癌基因治療中應用，有利于靶向定位基因傳遞。

4.殼聚糖在生物技術方面的應用

微囊技術早期是用于無碳墨復寫紙上，隨著醫學技術的發展，近年來開始在細胞微囊中得到應用，其優勢是，可以對細胞周圍的皮膚產生屏障，以滲透膜的形式促進分子擴散，但同時對大分子及細胞形成阻礙效果，這項技術還可用于細胞密度和濃度的提升方面。將海藻酸鈉和殼聚糖制作成微囊，能夠有效降低成本，同時能夠有效保留微囊的通透性。這說明殼聚糖在生物技術方面的應用較為廣泛。

殼聚糖可對手術敷料制備。相較常規手術用生物敷料，此種由殼聚糖制作的敷料黏附性能較為優異。此外，殼聚糖也可用于藥物遞送體系。對于藥物控釋技術來講，其自上世紀80年代興起，在相當長的一段時間內，具備藥物在特定環境下，可重復、可預測釋放的能力。作用控釋技術，可經對藥物釋放速率進行控制、調節，使藥物在體內可較長時間對有效濃度進行維持，進而使藥物刺激和給藥頻率減少，促藥源性疾病發生率降低，并對毒副作用具防范效果，使患者遵醫用藥依從性顯著提高。而常規藥物劑型，可造成血藥濃度明顯波動，在給藥后較短時間內，大部分藥物即在體內釋放出，造成體內所分布的藥物水平表現為迅速上升的情況，在抵至峰值后，又表現為急劇下降的狀態。對于藥效同其血藥濃度具緊密關聯的藥物來講，血藥濃度明顯波動，可促血藥濃度波峰有較難接受的副作用產生，而較血藥濃度低的波谷，可引發療效上的欠缺。多種具生物降解性能的聚合物均具備應用條件，其中包括天然高分子材料及高分子材料。于聚合物中包埋或吸附的藥物，其釋放與藥物經聚合物材料可控且緩慢的擴散相關。同生物可降解聚合物保持在共價結合的狀態，并在聚合物骨架中分散的藥物，可經聚合物的降解或溶蝕釋放。與聚合物復合的治療藥物分子，依托擴散作用，也可自凝膠中釋放。殼聚糖屬一種藥物載體，故具極具獨特性的性能，如可生物降解性、無毒性，在低pH環境中可促凝膠形成，且具抗潰瘍活性和抗酸性，此類活性，可對藥物對胃的刺激予以減弱或阻止，有效將對胃腸道所構成的副作用問題解決。另外，對于殼聚糖而言，其還具多種生物活性及生物黏附性，可使藥物所呈現出的吸收前代謝明顯降低，進而使藥物自身的生物利用度顯著提高，具有非常重要的探討價值。

5.結語

殼聚糖是一種高分子化合物，具有正電荷屬性，這在自然界中較為少見，其本身帶有的生理活性也比較獨特。殼聚糖無毒無害，可以有效提升藥品利用程度，增強藥物效果，減少藥物毒副作用等，是價值非常高的新材料，目前已廣泛應用于片劑、膜劑、外敷粉劑等藥物中。目前雖然殼聚糖的醫藥產業研究仍處于初期階段，但未來隨著研究的深入，其應用范圍也會更為廣泛，也會成為藥物制劑中的重要敷料。