潰瘍性結腸炎的流行病學與NLRP3炎癥小體關系的研究現狀

何 云，李運澤（通信作者），趙華瑩，張 佩，伍文紅

（柳州市人民醫院消化內科 廣西 柳州 545000）

潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis, UC）最早于1903年由Willks和Boas提出，在臨床中又稱為慢性非特異性潰瘍性結腸炎，以大腸黏膜和黏膜下層為主要病變部位[1]。近年來，UC的遺傳學和免疫機制研究是臨床研究的一重要課題。自開展全基因組關聯研究后，逐漸發現了UC的一系列易感基因和ECMI基因，其中NOD樣受體家族3（NOD-like receptors, NLRP3）基因參與了人類眾多疾病的發生發展，NLRP3炎癥小體由三個結構域所組成，包括NLRP3、凋亡相關斑點樣蛋白及半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-1（caspase-1），均參與了UC的發生過程。其中靶向NLRP3炎癥小體與UC關系已成為臨床研究重點，本文對潰瘍性結腸炎的流行病學與NLRP3炎癥小體關系的研究進展綜述如下。

1.潰瘍性結腸炎流行病學及病因

1.1 流行病學特點

潰瘍性結腸炎屬炎性腸病中的一種，為消化系統常見病。據相關數據統計顯示，該病廣泛分布于世界各地，以北美和歐洲地區較為高發，年發病率為0.6～20.0/10萬，而中東和亞洲地區年發病率為0.1～6.3/10萬，而我國UC年發病率為26.5/10萬，且發病率隨著人們飲食結構的改變而呈上升趨勢[2]。本病好發于20～50歲人群，其中男性較為多發。UC以慢性炎癥及形成潰瘍為主要病理特點，病變范圍主要為直腸、乙狀結腸甚至整個盲腸，可侵犯大腸黏膜及黏膜下層。患者發病后臨床癥狀可分為消化道癥狀及腸外癥狀，其中消化道癥狀以腹瀉、腹痛及便血等為主要表現，腸外癥狀表現為發熱、身體消瘦、虹膜炎等，且該病在臨床中具有慢性持續、急性發作、病情反復及并發癥多等特點，若未及時采取有效治療措施，可致下消化道出血、結腸穿孔及癌變。據趙梅花等[3]研究報道，與正常人相比，UC患者發展為大腸癌的概率要高數倍。

1.2 病因

目前，臨床對本病的發病機制尚不完全明確，多數研究者認為與以下因素有關[4-5]：腸道感染是誘發UC的一重要因素，而迄今未發現存在特異性病原體。當前，腸腔內菌群的改變受到了臨床重視。通常腸道菌群紊亂與黏膜屏障通透性增加、抗原刺激及腸上皮細胞受損有關，在長期影響腸黏膜的免疫系統的情況下可引發腸道持續性炎癥；UC患者多存在免疫調節紊亂，病灶黏膜中體液免疫細胞數提高，經臨床實驗室檢測可見少數患者血清中有抗中粒細胞質抗體、抗結腸上皮抗體及特異性自身抗體。UC為一種多基因遺傳性疾病，近年來炎癥性腸炎的遺傳學已作為消化系統疾病研究的一重要課題，自開展全基因關聯研究后，易感UC的一系列基因逐漸被發現，如NKX2-3、ECM1、IL12B、IL23R及NLRP3等，當前發現UC易感性位點共47個，共中UC特有的位點共19個[6]。有研究發現，NLRP3炎癥小體為UC的發病機制研究提供了有效依據[7]。

2.NLRP3炎癥小體的生理作用

NLRP3炎癥小體的激活是在炎癥小體激活劑的作用下，而NF-kB促進NLRP3炎癥小體各分子轉錄和翻譯是其激活過程。能激活NLRP3炎癥小體的分子較多，包括微生物、尿酸單鈉（MSU）及ATP等分子[8]。無活性的procaspase-1可通過NLRP3炎癥小體轉化為有活性的caspase-1，而IL-18前體和IL-1β可通過活性caspase-1分子轉化為能發揮生物學作用活性的il-18和IL-1β，導致機體發生炎癥反應，對多種炎性反應性疾病的發生和發展具有促進作用。

3.NLRP3炎癥小體的活化與調節因子

3.1 NLRP3炎癥小體的活化

長期以來，在尋找UC潛在藥物治療靶點中一直將NLRP3炎癥小體活化機制作為一重要研究課題，其活化機制有以下幾種模式：①線粒體產生及損傷的活性氧與NLRP3的激活有密切關系，據相關研究表明，抑制活性氧產生或線粒體蛋白VDCA的表達對NLRP3炎癥小體的活化可產生抑制作用[9]。同時，Zhai等[10]研究表明，在NLRP3激活過程中活性氧的釋放與線粒體損傷具有重要作用，主要體現在細胞內caspase-1表達和IL-1β的釋放可在活性氧抑制劑乙酰半胱氨酸的作用下降低。②細胞內K＋外流為激活NLRP3的必要信號之一，ATP的釋放可激活細胞膜上的P2×7受體，開啟P2×7門控離子通道，可形成膜孔，可造成細胞內K＋外流。③巨噬細胞吞噬SIO2、膽固醇晶體等顆粒狀物質后可造成溶酶體破碎或損傷，所釋放的cathepsin B等蛋白酶對NLRP3炎癥小體的活化有促進作用。

3.2 NLRP3炎癥小體激活的調節因子

3.2.1 調節因子—Nek7 Nek7為NIMA相關激酶家族，可激活NLRP3炎癥小體，對DNA損傷反應和有絲分裂過程具有調節作用。Tanmura等[11]研究表明，小鼠胚胎發育中存在Nek7缺陷，而在胚胎發育晚期生長受到阻滯甚至死亡，提示在胚胎生長和存活過程中Nek7具有重要作用；Perera等[12]研究報道，在體內模型中，Nek7對NLRP3激活的作用得到了證實：將有Nek7缺陷的小鼠與野生型小鼠相比較，前者IL-1β分泌減少，并降低了免疫細胞的聚集和疾病嚴重度，提示在NLRP3炎癥小體激活中Nek7為正向調節因子。

3.2.2 調節因子—蛋白激酶PKR PKR可調節AIM2、NLRP1和NLRP3等炎癥小體的激活。楊連雷等[13]在PKR缺陷型和野生型小鼠中分別提取巨噬細胞的實驗中發現，PKR缺陷型小鼠IL-18、IL-1β的分泌和caspase-1的激活與野生型小鼠相比明顯受到抑制；將野生型小鼠提取的巨噬細胞用PKR的抑制劑2-氨基嘌呤后，IL-1β的分泌和caspase-1的激活減少。而給予尼日利亞菌素、ATP和二氧化硅等NLRP3的激動劑時，PKR-/-來源和PKR+/-來源的巨噬細胞內，IL-18、IL-1β的分泌水平和caspase-1的活化與未給予時比較無明顯變化；來源于野生型小鼠的巨噬細胞內，IL-18、IL-1β的分泌水平和caspase-1的活化與PKR-/-來源的巨噬細胞也無顯著差異，可見PKR對IL-18和IL-1β的分泌、caspase-1的活化及炎癥小體的激活不是必須條件。

4.UC與NLRP3炎癥小體的關系

目前，大多數學者認為，在維持腸道內環境穩定、調節腸道炎性反應等方面NLRP3炎癥小體發揮著重要作用，NLRP3的失調對引發炎癥性腸病（CD）和UC具有一定作用[14]。腸道固有免疫系統為機體面對各種細菌抗原的第一道防線，UC患者固有免疫系統減弱使得不斷累積細菌抗原，從而誘發了獲得性免疫系統瀑布式炎性反應。在腸道細菌和免疫系統之間NLRP3炎癥小體發揮了重要作用，NLRP3炎癥小體可確保腸道內維持穩定狀態，有利于保護結腸炎，而NLRP3缺陷可導致對炎癥性腸病易感。

在UC發病中，NLRP3炎癥小體有促炎性反應作用，對試驗小鼠使用NLRP3依賴的IL-18、IL-1β治療，能緩解急性結腸炎[15]。此外，有研究表明，NLRP3炎癥小體會一定程度上影響干擾素誘導蛋白10、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）及腸道菌群等。NLRP3參與UC的機制較復雜，通過caspase-1拮抗劑pralnacasan對于DSS誘導的結腸炎可達到較好的治療效果[16]。在UC、急/慢性結腸炎的結腸組織中，NLRP3炎癥小體表達水平呈上升趨勢，提示NLRP3炎癥小體在UC在發生發展中有促進作用。

5.結論與展望

NLRP3炎癥小體參與了UC的發生發展過程。但對于NLRP3炎癥小體表達水平對UC的影響仍有部分研究者存在爭議，NLRP3基因缺陷會降低小鼠對口服2%DSS所誘導的結腸炎的易感性，而對TNBS灌腸和口服2.5%或3%DSS所誘導結腸炎的易感性會增加。后續有待進一步研究UC患者體內NLRP3炎癥小體的表達狀態，明確NLRP3炎癥小體與UC相關炎性因子的相互作用，以期成為UC治療的新靶標。