鹽酸帕羅西汀治療腦卒中睡眠障礙的療效及安全性分析

周立東

（大連市第五人民醫院，遼寧 大連 116021）

隨著社會人口的老齡化程度加劇，各類慢性疾病的發病率隨之增加，其中以腦卒中為代表的心腦血管疾病的發病率躍居慢性疾病的首位，占慢性病總發生率的43%[1]。腦卒中屬于臨床中致死和致殘率極高的一種疾病，部分患者在突發疾病后直接死亡，但大多數患者因搶救及時使其生命安全得到保障，但由于大腦神經的嚴重損害導致患者原本正常的認知、言語、肢體等功能均發生障礙，患者出現自理能力喪失、失去自控能力、言語交流困難等情況，最終對患者及其家庭增加心理及經濟上的負擔[2]。臨床報道指出，在所有腦卒中患者中有近一半以上的患者伴隨睡眠障礙問題，認為腦卒中與睡眠障礙有著相互影響的因果關系，是對腦卒中患者康復帶來影響的一項獨立危險因素[3]。實際上，腦卒中患者發生睡眠障礙的原因與病發后腦神經及中樞神經遞質損害、細胞因子失衡、患者心理精神等因素息息相關[4]。患者發生睡眠障礙后所表現的夜間入睡困難、眠淺易醒、異相睡眠、睡眠時呼吸障礙等癥狀，可導致患者病情反復不定，嚴重時可使患者出現腦血管病變，對患者的生活質量和生命安全都造成了極大的威脅，需要及時對患者采取有效的治療措施，以緩解患者臨床癥狀，改善睡眠，促進身體康復[5]。為此，本研究主為探討鹽酸帕羅西汀在腦卒中睡眠障礙治療中的療效，特展開分組調研，現具體如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年6月至2020年6月期間在我院接受治療的腦卒中睡眠障礙患者中100例為本次研究對象，經病例號隨機交替排序法均分為對照組與試驗組，兩組各50例。其中對照組均為缺血性腦卒中，患者最大年齡41歲，最小年齡27歲，平均年齡（30.28±3.81）歲，學歷：初中及以下學歷患者5例，高中學歷患者15例，大專本科學歷15例，研究生及以上患者15例，腦卒中病程1～27 d，平均（13.08±13.92）d；試驗組均為缺血性腦卒中，患者最大年齡40歲，最小年齡26歲，平均年齡（31.04±3.55）歲，學歷：初中及以下學歷患者4例，高中學歷患者16例，大專本科學歷14例，研究生及以上患者16例，腦卒中病程1～26 d，平均（12.94±13.06）d。使用統計學軟件對兩組患者一般資料進行分析后顯示兩組患者年齡、性別、學歷、病程時間等差異對本次研究結果沒有影響（P＞0.05），可參與對比。

納入標準：①符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》中提出臨床診斷標準。②本次研究所有患者均神志清醒、無溝通障礙，認知功能正常。③本次研究所有患者心臟、腎臟、肝臟等重要身體器官均無嚴重功能障礙。④所有患者治療依從性良好，能夠積極配合醫師治療。⑤所有患者AIS評分≥5分。

排除標準：①排除臨床資料不完整的患者。②排除入院治療3個月前有抗抑郁癥藥物或抗精神病藥物使用史的患者。③排除患有精神類疾病、溝通障礙、無自主行為能力的患者。④排除身體其他重要臟器功能嚴重損害的患者。⑤排除合并其他嚴重疾病的患者。⑥排除對本次研究所使用藥物過敏或有服用禁忌證的患者。⑦排除雙向躁狂抑郁癥患者。⑧排除參與過相關睡眠障礙研究的患者。⑨排除哺乳期和妊娠期的患者。

1.2 研究方法 本次研究需對試驗組和對照組兩組患者分別采用不同的藥物進行治療，對比兩組患者在經過治療后的睡眠狀況和不良反應發生情況，具體治療方案如下：首先給予兩組患者抗血小板、抗凝、調脂等常規治療。

1.2.1 對照組 氟哌噻噸美利曲辛片（生產廠家：重慶圣華曦藥業股份有限公司；批準文號：國藥準字H20 153122；產品規格：0.5 mg∶10 mg×14片）進行治療，成人：2片/日、分早、午兩時間段服用，若情況嚴重早晨服用劑量可增加至2片，中午劑量不便。老年人：1片/日。

1.2.2 試驗組 氟哌噻噸美利曲辛片用法用量同對照組一致。加用鹽酸帕羅西汀片[生產廠家：浙江華海藥業股份有限公司，批準文號：國藥準字H20031106，產品規格：20 mg/片（以鹽酸帕羅西汀計）]對試驗組患者進行治療，口服治療，一次20 mg，一日1次。

試驗組和對照組均連續治療1個月，對比治療效果和不良反應發生率。

1.3 觀察指標 睡眠情況：采用匹茲堡睡眠指數（PSQI）對兩組患者進行評估，檢測患者的總睡眠時間、深睡眠時間和快速眼動睡眠（REM）時間。

睡眠質量：采用阿森斯（AIS）失眠量表進行評估，共8個項評估內容，登記每周發生至少3次的項目，分值0～24分，得分越高、則睡眠質量差。

神經功能：采用神經功能缺損評分（NIHSS）進行評估，總分58分，得分越高、則神經功能缺損嚴重。

血清指標：分別于治療前后抽取空腹肘靜脈血5 mL，經離心分離血清后，采用酶聯免疫法檢測5-羥色胺（5-TH）、下視丘分泌素（hypocretin）、白細胞介素-2（IL-2）、白細胞介素-1（IL-1）等指標水平變化。

不良反應：包括惡心、口渴、便秘、頭痛、皮疹、乏力等，不良反應發生率=（惡心發生率+口渴發生率+便秘發生率+頭痛發生率+皮疹發生率+乏力發生率）。

1.4 統計學分析 數據以SPSS20.0統計學軟件分析，計量資料（）描述，經t檢驗；計數資料用（%）描述，經χ2檢驗，以P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 試驗組和對照組患者治療前后PSQI指標的變化對比

2.1.1 實施治療前總睡眠時間、深睡眠時間和快速眼動睡眠時間對比 實施治療前，試驗組患者總睡眠時間為（262.35±56.28）min，對照組總睡眠時間為（262.01±56.77）min，兩組數據接近（t=0.030，P=0.976＞0.05）；試驗組患者深睡眠時間為（59.88±11.94）min，試驗組深睡眠時間為（59.12±10.23）min，兩組數據接近（t=0.342，P=0.733＞0.05）；試驗組快速眼動睡眠時間為（42.53±10.33）min，對照組快速眼動睡眠時間為（42.42±10.23）min，兩組數據接近（t=0.054，P=0.957＞0.05）。

2.1.2 實施治療后總睡眠時間、深睡眠時間和快速眼動睡眠時間對比 實施治療后，試驗組患者總睡眠時間為（345.28±78.22）min，對照組總睡眠時間為（282.31±42.13）min，實驗組總睡眠時間高于對照組（t=5.012，P=0.001＜0.05）；試驗組患者深睡眠時間為（92.12±16.25）min，對照組深睡眠時間為（70.12±1.25）min，試驗組深睡眠時間高于對照組（t=9.545，P=0.001＜0.05）；試驗組患者快速眼動睡眠時間為（82.56±12.21）min，對照組快速眼動睡眠時間為（56.28±11.21）min，試驗組快速眼動睡眠時間高于對照組（t=11.211，P=0.001＜0.05）。

試驗組和對照組患者治療前后PSQI指標的變化對比見表1。

表1 試驗組和對照組患者治療前后PSQI指標的變化對比（min，）

表1 試驗組和對照組患者治療前后PSQI指標的變化對比（min，）

2.2 試驗組和對照組患者治療前后AIS評分和NIHSS評分對比

2.2.1 實施治療前試驗組和對照組AIS 評分和NIHSS評分對比 實施治療前，試驗組NIHSS評分為（20.13±2.33）分，對照組NIHSS評分為（20.30±2.12）分，兩組NIHSS評分無明顯差異（t=0.382，P=0.704＞0.05）。

實施治療前，試驗組AIS評分為（12.13±1.22）分，對照組AIS評分為（12.10±1.05）分，兩組AIS評分無明顯差異（t=0.132，P=0.895＞0.05）。

2.2.2 實施治療后試驗組和對照組AIS 評分和NIHSS評分對比 實施治療后，試驗組NIHSS評分為（15.22±1.24）分，對照組NIHSS評分為（18.65±1.69）分，試驗組患者NIHSS評分低于對照組（t=11.571，P=0.001＜0.05）。

實施治療后，試驗組AIS評分為（5.02±0.38）分，對照組AIS評分為（8.18±0.64）分，試驗組患者AIS評分低于對照組（t=30.021，P=0.001＜0.05）。

2.3 試驗組和對照組患者治療前后血清指標變化對比

2.3.1 實施治療前試驗組和對照組血清指標對比 實施治療前，5-TH：試驗組（82.45±7.14）μmol/L、對照組（82.37±7.26）μmol/L（t=0.056、P=0.956＞0.05）；下視丘分泌素：試驗組（32.16±6.72）ng/L、對照組（32.14±6.75）ng/L（t=0.015、P=0.988＞0.05）；IL-2：試驗組（29.08±7.46）ng/L、對照組（29.12±7.38）ng/L（t=0.027、P=0.979＞0.05）；IL-1：試驗組（39.14±6.97）ng/L、對照組（39.08±7.05）ng/L（t=0.043、P=0.966＞0.05）。

2.3.2 實施治療后試驗組和對照組血清指標對比 實施治療后，5-TH：試驗組（166.85±15.23）μmol/L、對照組（128.23±16.34）μmol/L（t=12.226、P=0.001＜0.05）；下視丘分泌素：試驗組（20.24±3.35）ng/L、對照組（26.54±3.26）ng/L（t=9.530、P=0.001＜0.05）；IL-2：試驗組（18.76±4.32）ng/L、對照組（24.53±4.15）ng/L（t=6.811、P=0.001＜0.05）；IL-1：試驗組（25.76±4.28）ng/L、對照組（31.58±3.95）ng/L（t=7.066、P=0.001＜0.05）。

2.4 試驗組和對照組患者不良反應發生率對比 試驗組出現不良反應的患者共4例，其中惡心患者1例，占比為2%，口渴患者1例，占比為2%，便秘患者1例，占比為2%，頭痛患者1例，占比為2%，無出現皮疹和乏力不良反應的患者，試驗組不良反應發生率為8%；對照組經過治療后出現不良反應的患者共有14例，其中惡心患者2例，占比為4%，口渴患者2例，占比為4%，便秘患者3例，占比為6%，頭痛患者1例，占比為2%，皮疹患者3例，占比為6%，乏力患者3例，占比為6%，對照組患者不良反應發生率為28%。試驗組不良反應發生率低于對照組（χ2=13.550，P=0.001＜0.05）。

3 討論

隨著全球老齡化的進展，缺血性腦卒中的發病率逐漸上升，防止血管性認知障礙對提高老年人的生活質量及實現世界衛生組織提出“健康的老齡化”非常重要[6]。在臨床上，腦卒中患者急性發作期并發睡眠障礙的概率非常高，據研究顯示，大約有50%的患者均在腦卒中急性期出現睡眠障礙[7]。腦卒中睡眠障礙患者在臨床上的主要表現為失眠、入睡困難等癥狀，長時間失眠和睡眠質量差將會對患者精神狀態、意識以及情緒心理造成極大的不良影響[8]。病發后，患者血流循環供應受阻導致腦細胞的缺血、缺氧，最終損害到中樞神經系統功能，而神經系統中管理睡眠與覺醒的神經同樣遭受嚴重損傷，故引起腦卒中患者出現睡眠障礙的現象，因此需要及時對患者采取有效的治療措施[9-10]。

臨床研究指出，腦卒中患者病情進展嚴重程度與睡眠障礙密切相關，也是影響腦卒中患者神經功能恢復的一項因素，并認為睡眠障礙對調整系統炎癥的白細胞介素、C反應蛋白等細胞因子產生影響而增加病情進展的風險；睡眠障礙會增加患者大腦交感神經的興奮性、加速腦細胞對氧的消耗，加重腦組織的缺氧而促使病情進一步進展；此外，睡眠障礙可導致大腦皮質的興奮與抑制平衡狀態的失衡，而無法正常的控制與調節中樞神經活動，促使大腦多巴胺、去甲腎上腺素等發生變化，最終導致病情加重[11-12]。5-羥色胺（5-TH）為大腦中重要的神經遞質，能夠在大腦神經細胞間傳遞信息并參與人類情緒、睡眠、飲食等調節的因子，以維持大腦正常的生理功能，當突發腦卒中后對腦組織的損傷導致中樞系統中參與睡眠及覺醒的系統同樣受到損傷，使5-TH在大腦中的分泌減少，阻斷神經細胞的信息傳遞并影響神經興奮性降低，最終導致患者出現睡眠障礙；下視丘分泌素是則是分布于下丘腦區的一種由神經元分泌的神經肽，主要參與調控睡眠及清醒的過程，發生腦卒中后因神經元細胞的損害促使下視丘分泌素信號通路被阻斷，影響神經遞質的調節，而擾亂對睡眠-清醒的狀態的調控。白細胞介素-2（IL-2）、白細胞介素-1（IL-1）為炎性細胞因子不僅參與腦卒中炎性病理的發生與發展過程，同時具有調節睡眠狀態及睡眠時間的作用，當腦卒中患者的IL-1、IL-2水平升高，則以為調節睡眠狀態及時間的作用出現障礙[13-15]。現階段，臨床常用氟哌噻噸美利曲辛片進行治療，可對患者失眠癥狀起到一定的緩解作用，但針對病情較為嚴重的患者療效具有一定的局限性，因此，在本次研究中，除了對腦卒中睡眠障礙患者實施氟哌噻噸美利曲辛片治療，對試驗組患者再加用鹽酸帕羅西汀片進行治療，不僅對患者失眠癥狀具有較好的療效，還能降低不良反應發生率。經過治療，試驗組的睡眠總時間、深睡眠時間和REM時間的延長高于對照組，AIS、NIHSS評分低于對照組（P＜0.05）；試驗組5-TH高于對照組，下視丘分泌素、IL-1、IL-2低于對照組（P＜0.05）；試驗組不良反應發生率低于對照組（P＜0.05）。表明加用鹽酸帕羅西汀治療腦卒中睡眠障礙能夠有效的改善5-TH、下視丘分泌素、IL-1、IL-2指標水平，調整患者的睡眠質量。

綜上所述，鹽酸帕羅西汀治療腦卒中睡眠障礙具有較好的臨床療效且安全性較高，值得臨床推廣。