老年2型糖尿病合并冠心病不同中醫證型與UA、HCY、頸動脈IMT相關性分析*

張珂珂，袁占盈，魏桂梅，趙璐

河南中醫藥大學第三附屬醫院，河南 鄭州 450008

2型糖尿病(type 2 diabetes，T2DM)合并冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(簡稱冠心病)是在糖尿病脂糖代謝紊亂基礎上并發或伴發冠心病。T2DM患者發生冠心病的概率高于非T2DM患者3～4倍，且比單純冠心病患者發生急性心肌梗死的概率高1.5～3.0倍，在T2DM患者中死于冠心病的患者為 70%～80%[1]。T2DM合并冠心病起病隱匿，易被誤診，部分患者會發生無疼痛性心肌梗死，甚至心源性休克或猝死，嚴重危害老年患者的生命健康。糖尿病和冠心病互為危險因素，且存在共同的發病機制，兩者可加速動脈粥樣硬化的進展。研究表明，頸動脈內膜厚度(intimal thickness，IMT)可直接反映全身動脈粥樣硬化狀況，是早期頸動脈粥樣硬化客觀無創性指標，頸動脈IMT的增厚與冠心病發病率及嚴重程度密切相關[2]。同型半胱氨酸(homocysteine，HCY)是一種含硫基氨基酸，通過多種機制參與動脈粥樣硬化，高HCY與心血管疾病具有密切的相關性。尿酸(uric acid，UA)是一種嘌呤化合物代謝的雜環化合物，可損傷內皮細胞功能，促進血小板聚集引起頸動脈內膜增厚，UA升高可加速糖尿病腎病的發生和發展[3]。目前，關于T2DM中醫證型與UA水平、頸動脈IMT厚度相關性研究較為多見，但關于老年T2DM合并冠心病中醫辨證論治分型與HCY、UA等臨床指標相關性的研究報道甚少，已報道的文獻所選臨床指標亦不夠全面[4]。本研究基于中醫辨證論治，在觀察常規理化指標的基礎上，增加了UA、HCY、頸動脈IMT指標，以探討老年T2DM合并冠心病中醫證候的分布特點及中醫證型與UA、HCY、頸動脈IMT之間的關系，為老年T2DM合并冠心病的中醫證型客觀化和規范化提供參考，為提高臨床治療效果提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性收集2018年1月至2020年12月河南中醫藥大學第三附屬醫院內分泌科收治的老年T2DM合并冠心病住院患者326份病歷資料。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準①T2DM符合2017年版《中國2型糖尿病防治指南》[5]的診斷標準；②冠心病符合第8版《內科學》中的診斷標準[6]。

1.2.2 中醫辨證標準參照《糖尿病合并心臟病中醫診療標準》[7]進行中醫辨證，結合本科室實際情況選取臨床常見的4個中醫證型：氣陰兩虛證、痰濁阻滯證、心脈瘀阻證、陰陽兩虛證。

1.3 病例納入標準及排除標準(自擬)納入標準：①符合上述診斷標準；②證型比較單純者為首選對象；③年齡為60～80歲，男女不限；④臨床資料完整齊全者。排除標準：①伴有糖尿病酮癥及酮癥酸中毒、低血糖等急性代謝紊亂者；②近期服用抑制高尿酸血癥、雌激素及影響尿酸代謝的藥物者；③心肌梗死、冠狀動脈搭橋術后或合并重度心肺功能不全；④合并嚴重肝腎功能異常、惡性腫瘤等嚴重疾病。

1.4 觀察指標及方法①收集入組基本資料：篩選出符合標準的既往病例，記錄病例的性別、年齡、T2DM及冠心病病程。②中醫辨證分組：根據患者病史信息、中醫癥狀，舌苔、脈象，結合中醫四診資料，由1名副主任醫師或兩名有經驗的主治醫師進行辨證，并由1名主任醫師審核確定證型。③生化指標：血糖：空腹血糖(fasting blood-glucose，FPG)、糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)；血脂：總膽固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(triacylglycerol，TG)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterin，LDL-C)；UA及HCY。④頸動脈IMT測定：采用GEV7型彩色多普勒超聲診斷儀檢查。檢測部位：雙側頸總動脈頸動脈竇部、頸內動脈、頸外動脈，每項指標均連續測量3次，取其平均值，分別記錄左側、右側IMT值。IMT及斑塊評定：正常值IMT<1.0 mm，1.0 mm ≤IMT<1.5 mm為內膜增厚，IMT≥1.5 mm為斑塊形成[8]。

1.5 質量控制①研究人員的質量控制：所有研究人員經課題統一培訓，測試合格后方可參與研究。②數據的質量控制：建立臨床信息數據庫，將臨床資料進行數字化轉換，使用雙人獨立錄入，并對兩份數據進行復核。

2 結果

2.1 各中醫證型與一般資料的關系4種中醫證型中氣陰兩虛證患者出現頻次最高，占43.87%，其次為心脈瘀阻證、痰濁阻滯證，陰陽兩虛證占比最低；年齡分布比較：陰陽兩虛證患者的年齡高于其他3種證型，差異具有統計學意義(P<0.05)；病程分布比較：陰陽兩虛證的T2DM和冠心病的病程均大于其他3種證型(P<0.05)，見表1。

表1 老年T2DM合并冠心病各中醫證型與一般資料的關系 例)

2.2 各中醫證型與血糖、血脂的關系老年T2DM合并冠心病各中醫證型患者的HbA1c水平偏高，其由高到低排序：陰陽兩虛證>氣陰兩虛證>痰濁阻滯證>心脈瘀阻證，差異有統計學意義(P<0.05)，各證型的FPG水平偏高，但組間比較，差異無統計學意義(P>0.05)；脂代謝指標：各中醫證型患者的TC、TG和LDL-C由高到低排序：痰濁阻滯證>心脈瘀阻證>陰陽兩虛證>氣陰兩虛證，差異有統計學意義(P<0.05)，HDL-C水平稍低于正常范圍，但組間比較，差異無統計學意義(P>0.05)，見表2。

表2 各中醫證型與血糖、血脂的關系

2.3 各中醫證型與UA、HCY、頸動脈IMT的關系經單因素方差分析，老年T2DM合并冠心病4種中醫證型，UA由高到低排序：陰陽兩虛證>氣陰兩虛證>心脈瘀阻證>痰濁阻滯證；HCY由高到低排序：痰濁阻滯證>心脈瘀阻證>氣陰兩虛證>陰陽兩虛證；頸動脈IMT值(雙側)由高到低排序：痰濁阻滯證>心脈瘀阻證>陰陽兩虛證>氣陰兩虛證，各證型組間比較，差異有統計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 各中醫證型與UA、HCY、IMT的關系

2.4 老年T2DM合并高尿酸血癥及尿酸正常者與IMT的關系將左側頸動脈IMT和右側頸動脈IMT求和取平均值，作為頸動脈IMT，根據IMT值大小分為3組：內膜正常組、內膜增厚組和斑塊形成組，探討3組IMT、UA、HCY與老年T2DM合并冠心病中醫證型的相關性。在頸動脈內膜正常的情況下，各中醫證型的IMT值、UA及HCY水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；在頸動脈內膜增厚的患者中，IMT值由高到低排序：痰濁阻滯證>心脈瘀阻證>陰陽兩虛證>氣陰兩虛證；UA由高到低排序：陰陽兩虛證>氣陰兩虛證>心脈瘀阻證>痰濁阻滯證；HCY由高到低排序：痰濁阻滯證>心脈瘀阻證>氣陰兩虛證證>陰陽兩虛證，各證型組間比較，差異有統計學意義(P<0.05)。在頸動脈斑塊形成的患者中，IMT值由高到低排序：陰陽兩虛證>痰濁阻滯證>心脈瘀阻證>氣陰兩虛證；UA由高到低排序：陰陽兩虛證>氣陰兩虛證>心脈瘀阻證>痰濁阻滯證；HCY由高到低排序：痰濁阻滯證>心脈瘀阻證>氣陰兩虛證證>陰陽兩虛證，各證型組間比較，差異有統計學意義(P<0.05)，見表4。

表4 IMT分組與UA、HCY及各中醫證型比較

3 討論

老年T2DM合并冠心病是由兩種不同的疾病相結合，但并不是簡單意義上的相加。T2DM與冠心病有著共同的發病基礎，因而有學者提出“T2DM是冠心病的等危癥”“共同土壤”及“同源病”學說，兩種疾病相互影響、互為因果，促使病情加重惡化，影響預后。老年T2DM患者發生冠心病時，癥狀相對隱匿，漏診率較高，在老年T2DM患者中篩查冠心病一直是臨床比較棘手的問題。因此，探尋簡單有效的無創性預測指標，對早期識別T2DM是否合并冠心病具有重要臨床意義。近年來，許多學者開始注重探討現代醫學臨床指標和中醫證型的相關性。一方面可揭示中醫證型的基本病理生理機制，尋找規律，探尋其客觀性，找到中西醫結合理論的契合點，為疾病狀況提供初步判斷；另一方面中醫的四診合參難以滿足臨床實際需要，結合實驗室客觀指標對中醫證型進行辨證論治，進而為制定中醫臨床療效評價體系構建提供參考[9]。

中醫認為，T2DM合并冠心病屬于“消渴”“胸痹”范疇，該病好發于中老年人，病位主要在心、脾，涉及肺、肝等臟腑。病機屬本虛標實，虛實錯雜，以陰虛、陽虛或氣虛為本，血瘀或痰濁為標，臨床上以氣陰兩虛證、痰濁阻滯證、心脈瘀阻證、陰陽兩虛證等較為常見[10]。本研究結果顯示，老年T2DM合并冠心病的中醫證型以氣陰兩虛證患者最多，老年T2DM合并冠心病的病程普遍偏長，其中陰陽兩虛證的平均病程最長，平均年齡亦最高，這與消渴胸痹中醫發病病機相一致。消渴之始因恣食醇酒肥甘厚味，胃火熾盛，燥熱傷陰，日久陰耗氣傷致氣陰皆虛，故T2DM中期以氣陰兩虛證最為常見，早期以痰濁阻滯證、心脈瘀阻證為主，陰陽兩虛證多見于后期，這與病程遷延纏綿難愈，正氣漸衰，陰血漸傷，陰虛則無以制陽，最終陰損及陽，病久入絡有關[11]。以上提示，陰虛是貫穿消渴胸痹的重要病機，病情演變是一個由實轉虛的過程，而老年患者素體虛弱，正氣虛衰，各臟腑功能逐漸衰退，往往容易誘發各種并發癥，故在老年T2DM的中醫診治過程中應參考虛實、年齡及病程進行辨證分期分型，制訂合理的治療方案，防止T2DM并發癥的發生。

王家樂等[12]研究表明，T2DM合并冠心病的中醫證型與血糖、血脂等指標有一定的相關性。若患病機體長期處于高血糖、脂代謝紊亂的狀態，會發生氧化應激和炎癥反應，不斷加重血管內皮細胞損害，使其結構和功能發生障礙，引起動脈血管發生粥樣硬化，從而增加T2DM心血管并發癥的風險[13]。本研究結果顯示，陰陽兩虛證患者的HbA1c明顯高于其他證型，痰濁阻滯證TC、TG和LDL-C水平最高，其次為心脈瘀阻證。這與以下結論相一致：脂質代謝的水平與瘀血、痰濁緊密相連，LDL-C是動脈粥樣硬化最重要的高危因素。HbA1c可反映冠心病患者的病情，HbA1c<7%可使動脈粥樣硬化的發生概率明顯降低[14]。以上提示血清HbA1c、TC、TG和LDL-C可作為T2DM 合并冠心病中醫辨證分型時的參考指標，臨床治療中應重視降糖控脂規范治療。

UA是人體內分布最多的一種水溶性抗氧化劑，具有較強的抗氧化清除自由基、抗脂質過氧化等作用。張秀萍等[15]研究發現，人體內血UA水平和T2DM合并冠心病患者的糖代謝異常存在一定的相關性。胰島素抵抗和進展期的T2DM患者血UA往往處于高水平狀態，T2DM患者血UA含量每升高0.1 mmol·L-1發生冠心病的危險概率隨之升高28%，UA是冠狀動脈病變的獨立危險因素[16]。長期的UA過高可破壞胰島B細胞功能，增加血和尿氧化應激標記物的表達，導致機體氧化和抗氧化系統失衡，UA結晶沉積血管壁不僅造成血管內皮損傷，而且會增加心血管死亡風險[17]。本研究結果顯示，UA最高者為陰陽兩虛證，其次為氣陰兩虛證，結合老年T2DM合并冠心病的病程分析，陰陽兩虛證多見后期，后期患者往往血糖控制不理想，且大多存在較嚴重的胰島素抵抗，使血清胰島素水平增高。一方面，長期高血糖狀態使腎功能嚴重受損，導致腎臟排泄尿酸的能力減弱；另一方面，高胰島素血癥使腎臟減少尿酸排泄，促進腎小管對尿酸的再吸收，二者共同作用導致尿酸增高，促進T2DM并發癥的發生[18]。

研究發現，T2DM患者胰島素抵抗可致使血HCY代謝障礙，血HCY升高會產生超氧化產物，損傷血管內皮細胞的結構和功能，刺激血管平滑肌細胞過度增生及纖維化，使血小板的黏附性增加，誘發動脈粥樣硬化及血栓形成，最終導致冠心病的發生進展[19]。伏兵等[20]研究證實，HCY的表達水平與頸動脈粥樣硬化的發生發展密切相關，且與冠狀動脈硬化程度呈正相關，HCY升高可導致頸動脈斑塊的不穩定，會增加冠心病的發病風險。本研究結果顯示，4個中醫證型中HCY水平最高、頸動脈IMT值最高均為痰濁阻滯證，其次為心脈瘀阻證。消渴多飲食失節，蘊脾滯胃，胃氣失和，脾失健運，痰濕中阻，釀生痰濁，痰濁壅滯，積久化熱，熱灼傷津，耗灼營血，凝為瘀血。痰濁與瘀血相互交結，久積在血傷絡，滯留于血管壁上固定不移，致使頸動脈內膜不斷增厚、斑塊形成、管腔狹窄甚至堵塞[21]。老年人隨著年齡增加，血管老化程度逐漸加重，血管彈性和韌性逐漸降低，加之UA、HCY水平升高造成血管壁受損，促使頸動脈IMT增厚進一步加重。郭凡等[22]指出，HCY、血管硬化均系T2DM合并冠心病中醫證型形成的物質基礎。孔令堃等[23]認為，頸動脈粥樣硬化指標與冠狀動脈硬化有明顯的關聯，隨著頸動脈IMT的增厚，冠狀動脈硬化病變支數更多，管腔狹窄程度更嚴重，頸動脈IMT可作為冠心病的風險預測因子。魏桂梅等[24]研究證明，頸動脈IMT增厚的T2DM患者UA水平明顯高于UA正常者，T2DM患者中醫證型與UA、頸動脈IMT具有相關性。國外有學者也證實，頸動脈粥樣硬化患者的抗氧化物質和UA水平明顯升高[25]。本研究結果顯示，老年T2DM合并冠心病的頸動脈內膜增厚和斑塊形成的患者，其UA和HCY水平均升高，痰濁阻滯證患者的IMT值和HCY水平明顯高于其他證型，陰陽兩虛證UA水平明顯高于其他證型。以上提示：UA、HCY、頸動脈IMT均是老年T2DM合并冠心病致病的危險因素，臨床可將其作為測定老年T2DM合并冠心病病情的參考指標，對有冠心病風險的老年T2DM患者早期監測頸動脈IMT有助于評估冠狀動脈病變程度，判斷是否合并冠心病。因此，早期識別、正確辨證、對癥施治，合理干預，在一定程度上可預防或延緩T2DM患者大血管并發癥的發生。

由于本研究為回顧性分析，所選樣本可能存在偏倚，研究結論尚待多中心、大樣本的前瞻性研究進一步佐證，以便更好地闡述老年T2DM合并冠心病中醫辨證分型和客觀指標之間的科學內涵，從而更有效地指導臨床。