急性肺損傷治療與藥物遞送研究取得新進展

近日，中國科學院上海藥物研究所張繼穩課題組與安徽中醫藥大學李澤庚課題組合作，在ACS Applied Materials &Interfaces上發表了題為“Antioxidant Biodegradable Covalent Cyclodextrin Frameworks as Particulate Carriers for Inhalation Therapy against Acute Lung Injury”的內封面研究論文。該研究報道了一種對活性氧敏感的干粉吸入劑新型載體，與其遞送的藥物發揮協同作用，在急性肺損傷（ALI）的治療與藥物遞送新輔料研究上取得進展。

ALI的病因復雜，在全球范圍內都有很高的發病率和致死率，造成了嚴重的社會負擔和經濟負擔。近年來，新冠肺炎的全球肆虐更引起了人們對肺部疾病的重視。提高ALI早期治療效果、增加肺部藥物遞送效率，始終是肺損傷治療藥物遞送研究的重點和難點。由于肺臟獨特的生理屏障，口服、注射等方式給藥時，藥物在肺部的滯留量低，難以達到理想效果。干粉吸入劑能直接將藥物遞送到病灶部位，提高藥物療效的同時，還能減少給藥劑量、降低全身性毒副作用，是ALI治療中的重要研究方向。對于不穩定、水難溶、難以微粉化的原料藥，新型輔料與可吸入載體對這些藥物的干粉吸入劑研發尤為重要。目前常用的干粉吸入載體，如乳糖、甘露醇、聚乳酸-羥基乙酸共聚物等，存在微粒粒徑不均一、降解速率慢、肺部遞送效率低、無響應性等問題；而通過物理粉碎獲得的原料藥粉體往往粒徑分布不夠理想。因此，亟需開發新型輔料，研制粒徑可控的干粉吸入載體，將藥物裝載在可吸入的載體中，以提高藥物肺部遞送效率及改善藥物治療效果。

▲新輔料OC-COF的合成和載藥微粒LlG@OC-COF的制備及用于急性肺損傷治療的示意圖

氧化應激在肺部炎癥性疾病的發生發展過程中起著非常重要的作用。炎癥誘導的活性氧過量產生導致肺內氧化失衡，過量的活性氧則會進一步觸發促炎介質的釋放，使炎癥反應持續并加劇，進而導致組織損傷。研究發現，在炎癥性肺病中，呼吸道黏膜細胞的活性氧水平是健康組織的20倍。基于此，張繼穩研究團隊設計了一種新型的活性氧敏感性新材料，共價環糊精骨架（OC-COF），作為干粉吸入劑的新型載體。該干粉吸入劑載體以環糊精金屬有機骨架（CD-MOF）作為模板，草酰氯為交聯劑，合成含有過氧草酸酯鍵的新載體OC-COF，其孔隙率高、能載藥，粒徑均一（2-3 μm）、可吸入；具有過氧化氫敏感性和良好的生物相容性、適宜的生物降解性，肺部遞送后不會造成蓄積毒性。將OC-COF負載上天然藥物分子川芎嗪（LIG）后，制得LIG@OC-COF干粉吸入劑，其在肺部的沉積率較高。在活性載體材料OC-COF與LIG藥物分子協同作用下，LIG@OC-COF在體外細胞水平和體內ALI動物模型上均表現出良好的抗氧化作用和抗炎作用，有效地提升了LIG的治療效果，將LIG的給藥劑量降低了5倍。該活性氧敏感型干粉吸入劑新載體OC-COF的設計與應用，為ALI等肺部炎癥性疾病的治療提供了一種新的策略。

上海藥物所博士生何思鈺為本文的第一作者，設計、評價了新載體OC-COF；安徽中醫藥大學朱潔博士等完成了ALI的動物藥效學評價；上海藥物所與沈陽藥科大學聯合培養碩士研究生劉珺為本文封面的主要設計者；上海藥物所張繼穩研究員、安徽中醫藥大學李澤庚教授、朱潔博士為本文共同通訊作者。本研究得到了國家重點研發計劃、國家自然科學基金區域聯合創新發展項目和上海藥物所研究基金的支持。