不同條件下甘露醇注射液中不溶性微粒的觀察研究

高小煥，何光照，張程亮

1.常州市第四人民醫院，江蘇213032；2.華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院

20%甘露醇注射液為高滲透壓性組織脫水劑，經靜脈輸注可減輕腦水腫，降低顱內壓，并可產生滲透性利尿作用[1-2]。然而，20%甘露醇注射液常可見結晶現象，在天氣寒冷時尤其明顯[3-8]，存在結晶的注射液如果被輸注到人體內，容易導致靜脈炎、靜脈硬化及閉塞，甚至堵塞腎小管，引起血尿或無尿，進而導致急性腎衰竭[7-11]。此外，地塞米松主要用于過敏性與自身免疫性炎癥疾病，臨床也常與20%甘露醇注射液配伍，起到協同增效降低顱內壓的作用[7-9]。盡管筆者工作實踐中未發現20%甘露醇注射液與地塞米松配伍液有析出結晶的情況，然而，有文獻報道這屬于配伍禁忌[5-6]。基于此，本研究觀察了不同條件下20%甘露醇注射液以及其與地塞米松配伍后的不溶性微粒，為臨床護理規范使用甘露醇注射液提供參考。

1 材料與方法

1.1 材料

20%甘露醇注射液(華潤雙鶴藥業股份有限公司，規格：100 g∶500 mL，批號：Y2011281)90瓶，常溫保存。地塞米松磷酸鈉注射液(天津金耀集團湖北天藥藥業股份有限公司，規格：5 mg∶1 mL，批號：201203)30支；一次性使用無菌注射器(常州醫療器材總廠有限公司，規格：每支10 mL)120支；一次性使用精密過濾輸液器(武漢智迅創源科技發展股份有限公司，規格：0.7 mm×25 mm，批號：21011010)30支；不溶性微粒檢測儀(天津天河分析儀器廠，GWF-8JA型)；恒溫水浴鍋(常州萬科儀器科技有限公司，HH-S-4型)。

1.2 方法

1.2.1 判定標準

參照中華人民共和國藥典可見異物檢測法(通則0904)和不溶性微粒檢測法(通則0903)進行可見異物檢測[12]，未檢出可見異物視為符合質量標準。不溶性微粒檢測，若每1 mL中含10 μm及10 μm以上的微粒數不超過25粒，含25 μm及25 μm以上的微粒數不超過3粒，視為符合質量標準。

1.2.2 不同溫度下的20%甘露醇注射液微粒檢測

取20瓶20%甘露醇注射液，先經肉眼仔細檢查，確認未見明顯結晶。各取10瓶分別置于25 ℃和4 ℃恒溫水浴鍋中靜置30 min，輕輕搖勻，經75%乙醇消毒膠塞后，以10 mL一次性使用無菌注射器穿刺膠塞并抽取藥液5 mL，在6 min內使用不溶性微粒檢測儀測定藥液不溶性微粒，每瓶在6 min內連續測4次，取第2次～第4次數值的平均值為該瓶20%甘露醇的不溶性微粒值。上述藥液平行配制和測定3次，共用20%甘露醇注射液60瓶。根據測定值，分別判斷是否存在25 ℃和4 ℃溫度下的20%甘露醇不溶性微粒不符合藥典標準，另計算每組10瓶20%甘露醇不溶性微粒值的平均值。

1.2.3 20%甘露醇與地塞米松配伍液的微粒檢測

任意取10瓶20%甘露醇注射液，先經肉眼仔細檢查，確認未見明顯結晶，再經不溶性微粒檢測儀檢測符合藥典標準后，再置于25 ℃恒溫水浴鍋中靜置30 min。輕輕搖勻，經75%乙醇消毒膠塞后，以10 mL一次性使用無菌注射器抽取地塞米松磷酸鈉注射液1 mL，穿刺經75%乙醇消毒的膠塞后，注入20%甘露醇注射液中得到配伍液。配伍液先經肉眼仔細檢查，確認未見明顯結晶，以10 mL一次性使用無菌注射器穿刺膠塞并抽取藥液5 mL得到過濾前配伍液。再連接一次性精密過濾輸液器，在經過濾膜過濾后的針頭處取出并得到過濾后配伍液，約50 mL。各取過濾前和過濾后配伍液5 mL，在6 min內使用不溶性微粒檢測儀測定配伍液不溶性微粒，每瓶在6 min內連續測4次，取第2次～第4次數值的平均值為該瓶配伍液的不溶性微粒值。上述藥液平行配制和測定3次，共用20%甘露醇注射液30瓶、地塞米松磷酸鈉注射液30支。根據測定值，分別判斷是否存在過濾前和過濾后配伍液不溶性微粒不符合藥典標準，另計算每組配伍液不溶性微粒值的平均值。

2 結果

2.1 20%甘露醇注射液在不同溫度下的不溶性微粒

25 ℃時的10瓶20%甘露醇注射液肉眼檢查未見明顯結晶，提示20%甘露醇注射液可見異物符合質量標準；4 ℃時不符合質量標準。微粒檢測顯示：2種溫度下20%甘露醇注射液不溶性微粒平均值見表1，數據提示20%甘露醇注射液在25 ℃時不溶性微粒符合質量標準，4 ℃時不符合質量標準。

表1 不同溫度下20%甘露醇注射液中不溶性微粒平均值 單位：粒/mL

2.2 20%甘露醇注射液與地塞米松配伍液的不溶性微粒

10瓶20%甘露醇注射液肉眼檢查均未見明顯結晶，提示可見異物均符合質量標準。配伍液在過濾前和過濾后，肉眼均未見明顯結晶，提示配伍液可見異物符合質量標準。地塞米松和20%甘露醇注射液不溶性微粒平均值見表2，數據提示20%甘露醇注射液與地塞米松配伍液在25 ℃時過濾前不符合質量標準，過濾后符合質量標準。

表2 20%甘露醇注射液與地塞米松配伍液在25 ℃時不溶性微粒情況 單位：粒/mL

3 討論

3.1 不同溫度下20%甘露醇注射液不溶性微粒

護士在工作中常接收到藥房配送的20%甘露醇注射液藥瓶內有明顯的白色結晶，在病區搶救車上也有類似情況。此種情況多出現在冬季。此時，護士常將20%甘露醇注射液退回藥房，或者置于熱水中，直至白色結晶完全溶解后，再降至常溫后給病人使用。

甘露醇是一種糖醇，易溶于水。甘露醇同多數化學物質一樣，其溶解度隨著溫度的降低而降低。25 ℃時甘露醇飽和溶液濃度超過20%，15 ℃時，甘露醇溶液飽和濃度低于20%[7-9]。本研究中20%甘露醇注射液在25 ℃時均無色透明，藥液不溶性微粒計數符合靜脈輸液的質量標準，提示25 ℃時的20%甘露醇注射液并非飽和溶液。4 ℃時出現少量結晶，不溶性微粒明顯增加，不符合直接靜脈輸液的質量標準(標示裝量為100 mL或以上的靜脈用注射液除另有規定外，每1 mL中含≥10 μm以上的微粒數不超過25粒，含≥25 μm以上的微粒數不得超過3粒)[12]。本研究團隊人員在臨床工作中未發現20%甘露醇注射液有結晶情況，主要原因可能是藥品的實際貯藏溫度時藥液并未達到過飽和狀態。

甘露醇溶液化學穩定性良好，在20%甘露醇注射液生產過程中需要加熱直至煮沸[13]。將有結晶析出的20%甘露醇注射液在溫水中加熱，不會破壞其輸液穩定性。有研究顯示，通過對已經析出結晶的20%甘露醇注射液采取加熱促進結晶溶解方法，已經應用于臨床實踐[14-15]。這種方法雖然理論上可行，但這明顯會影響搶救治療的及時性，增加了護士的工作量，同時也存在安全隱患。

除了常規使用精密過濾器外，如何防止20%甘露醇注射液出現結晶應引起重視。臨床發現經注射器抽吸或者輸液器排液后的半量甘露醇相比于全量甘露醇更易出現結晶，在臨床應用半量(125 mL)20%甘露醇注射液時不建議使用注射器以及輸液器抽吸排液的方法[3]。有研究采用泡沫盒內放絲綿包裹甘露醇全封閉儲存甘露醇注射液的方法降低了20%甘露醇注射液結晶發生率[4]。實際護理工作中，20%甘露醇注射液與其他輸液先后序貫使用在注射器滴壺中有結晶的情況。建議20%甘露醇注射液在輸注前后使用生理鹽水沖管，待輸液管中前一種藥物排凈后再輸入[9]。

3.2 地塞米松和20%甘露醇配伍液不溶性微粒

開展配伍相溶性試驗，可以客觀反映藥物配伍相溶性，為臨床配伍用藥提供參考依據[16]。醫生習慣性將地塞米松注射液和20%甘露醇注射液配伍使用，文獻中偶有報道2種藥配伍后出現沉淀[5-6]。但在實際工作中，較少見到輸液中析出結晶的情況，護士遵照醫生醫囑執行過程中，將地塞米松注射液加入20%甘露醇注射液后常規檢查確保無析出結晶的情況，再給病人用藥。

本研究未發現25 ℃時20%甘露醇注射液中加入5 mg地塞米松注射液出現明顯結晶的情況，與文獻報道一致[7-8]。未發現文獻中報道的20%甘露醇注射液和地塞米松配伍禁忌情況[5-6]。本試驗中20%甘露醇注射液和地塞米松配伍液在25 ℃時均無色透明，但是，藥液不溶性微粒計數并不符合藥典中靜脈輸液的質量標準[12]，提示25 ℃時加入5 mg地塞米松注射液的20%甘露醇注射液可能存在析出肉眼不能發現的細微結晶的情況。同時，輸液中的不溶性微粒經過濾器后，不溶性微粒明顯減少，并且符合藥典中靜脈輸液的質量標準[12]，提示20%甘露醇注射液配套使用帶精密過濾器的輸液器，可以很好地過濾藥液中的不溶性微粒，提高了輸液用藥的安全性。

4 小結

使用20%甘露醇注射液前，需要肉眼觀察是否有晶體產生，為避免析出結晶，建議貯存于15 ℃以上的溫度環境中。為避免配伍禁忌的潛在風險，建議不要將地塞米松和20%甘露醇配伍用藥。不管何種情況，護士在執行20%甘露醇輸液操作時，除了加強巡視，注意觀察病人的液體輸液情況外，可配套使用帶有精密過濾器的輸液器[17]，以保證輸入病人體內的藥液符合靜脈輸液質量標準。