成人EBV感染相關性噬血細胞綜合征并發前臂軟組織黃曲霉菌感染一例

周天官，黃訓俊，鮑美霜

1.百色市人民醫院血液內科，廣西百色 533000；2.右江民族醫學院研究生學院，廣西百色 533000

噬血細胞綜合征(hemophagocytic syndrome，HPS)又稱噬血細胞性淋巴組織細胞增多癥(hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH)，是免疫介導、臨床表現復雜、疾病進展迅速及病死率高的疾病。EB病毒(Epstein-Barr virus，EBV)感染相關性噬血細胞綜合征并發前臂軟組織黃曲霉菌感染的病例相對少見，我院曾救治1例，現結合文獻復習報道如下：

1 病例簡介

患者男性，75歲，因“腹脹伴發熱7 d”于2021年5月18日入住我院消化內科。臨床表現為腹脹伴有發熱、畏寒，熱峰40.0℃。無咳嗽、呼吸困難，無嘔吐、頭痛，無胸悶、胸痛。病后至當地醫院輸液治療，用藥不詳，癥狀無明顯好轉，遂至我院就診。入院后查體：體溫(T)39.5℃，脈搏(P)105次/min，呼吸(R)23次/min，血壓(BP)133/86 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。

系統體格檢查未見明顯異常。入院后查血常規提示白細胞1.0×109/L；中性粒細胞0.63×109/L；血紅蛋白94 g/L；紅細胞壓積28.0%；紅細胞平均體積83.6 fL；血小板25×109/L；超敏C反應蛋白107.21 mg/L。血常規提示三系減少，于次日轉至血液科治療。轉入復查血常規提示白細胞0.9×109/L；中性粒細胞0.68×109/L；中性粒細胞百分比72.40%；血紅蛋白75 g/L；紅細胞平均體積84.7 fL；紅細胞平均血紅蛋白量28.7 pg；紅細胞平均血紅蛋白濃度339 g/L；血小板15×109/L；超敏C反應蛋白114.63 mg/L。鐵蛋白19 100.0 μg/L。凝血功能：凝血酶原時間10.40 s；部分凝血活酶時間24.8 s；凝血酶時間23.90 s；纖維蛋白原1.33 g/L。血脂：總膽固醇3.99 mmol/L；甘油三酯2.84 mmol/L。EB病毒核酸測定(EBV DNA)3.00E+04 copies/mL，提示陽性。急查腹部CT提示脾臟增大，相當于10個肋單元。胸部CT未見異常。骨髓細胞學檢查提示粒細胞核左移、毒性改變；可見異型淋巴細胞；噬血細胞(吞噬紅細胞、白細胞及血小板)偶見。外送金域醫學檢驗實驗室：可溶性CD25水平檢測85 320 pg/mL(參考范圍＜6 400 pg/mL)，流式檢測NK細胞活性：14.35%(參考范圍≥15.11%)。依據國際組織細胞協會[1]2004年修訂的診斷標準(HLH-2004)和我國的《噬血細胞綜合征診治中國專家共識》[2]，診斷“EBV感染相關性噬血細胞綜合征”成立。誘導治療期使用HLH-2004方案：依托泊苷200 mg Qd(d1、4、8、11、18、25、32、39、46、56)；地塞米松14 mg ivgtt qd(d1～14)，以后每兩周劑量減半至第8周末停藥；環孢素[6 mg/(kg·d)]分2次口服。2021年5月20日開始誘導化療，患者體溫于次日恢復正常。同時先后予頭孢哌酮舒巴坦(2 g Q8 h)、哌拉西林他唑巴坦(4.5 g Q8 h)防治細菌感染、更昔洛韋(0.5 g Qd)抗病毒及對癥支持治療。化療后1周復查鐵蛋白1 498.0 μg/L，較前明顯下降。血常規：白細胞0.4×109/L；中性粒細胞0.06×109/L；血紅蛋白88 g/L；血小板32×109/L；超敏C反應蛋白7.21 mg/L，考慮化療后骨髓抑制，患者無發熱表現，繼續原抗生素防治感染。2021年6月8日患者再次出現發熱(于開始誘導治療16 d后)。復查骨髓細胞學檢查：(1)粒系增生明顯減低，易見毒性改變；(2)紅系增生相對活躍，部分病理改變；(3)巨核系增生尚可，分類未見產板巨，血小板減少，散在或小簇分布。粒、紅、巨三系可見部分病理改變，未見噬血細胞。骨髓液培養、血液培養結果均陰性。本次發熱前5 d，患者左前臂出現一小水皰，后逐漸出現黑色結痂(圖1)，大小約2.0 cm×3.0 cm，質地韌，明顯壓痛，局部皮膚紅腫。復查血常規：白細胞2.0×109/L；中性粒細胞1.1×109/L；中性粒細胞百分比52.40%；血紅蛋白(HGB)71 g/L；血小板44×109/L；超敏C反應蛋白＞200.00 mg/L；白細胞介素6測定759.3 pg/mL(參考范圍＜52.0 pg/mL)。考慮軟組織細菌感染可能性大，予更換原抗感染方案為利奈唑安(0.6 g Q12 h)聯合美羅培南(1 g Q8 h)加強抗細菌感染，同時予人免疫球蛋白、人血白蛋白、腸外營養等支持治療，加強抗感染1周后患者仍反復發熱，熱型呈弛張熱。多次血、痰培養結果均陰性。請皮膚科會診，建議行皮損病理活檢，當日行左前臂皮損病理活檢(圖2)及真菌培養。2 d后皮損組織培養回報黃曲霉菌，遂停用原抗生素，立即予伏立康唑抗真菌治療。抗真菌治療后次日患者體溫及感染指標逐漸趨于正常。抗真菌治療1周后，患者一般情況良好，無特殊不適，復查血常規示血小板81×109/L，余血細胞均恢復正常。予辦理帶藥出院。院外繼續口服抗真菌藥物及地塞米松片(HLH-2004方案)治療。患者定期血液科門診復診。目前隨訪患者一般情況良好。

圖1 患者左前臂軟組織皮損表現

圖2 左前臂軟組織鏡下(×40)顯示：部分表皮缺損，真皮淺層血管周圍可見大量急、慢性炎性細胞浸潤，皮下膠原纖維增生伴間質出血及壞死形成

2 討論

噬血細胞性淋巴組織細胞增多癥(HLH)最初是由英國的兩名著名教授提出[3]，是由各種致病因素引起的一組異質性很高的臨床綜合征，成人HLH各年齡段均可發病，以男性為主[4]。HLH的發病機制尚未完全清楚，目前研究表明與T/NK細胞異常有關。HLH患者以發熱，肝、脾大及全血細胞減少為主要臨床表現，實驗室檢查可發現血清鐵蛋白水平升高、低纖維蛋白原血癥、高甘油三脂血癥等。HLH病因包括感染、惡性腫瘤、自身免疫性疾病、遺傳因素等。根據國內大樣本回顧性分析，HLH的主要病因為腫瘤和感染,其中EBV感染相關性HLH是首要原因之一[5]。EB病毒在人群中普遍易感，它是一種嗜B淋巴細胞的DNA病毒。EBV通常以兩種狀態存在，即裂解性感染和潛伏感染，其中潛伏性感染最常見。未經治療的EBV感染相關性噬血細胞綜合征常常是致命的[6]，特別是EBV-DNA定量分析持續增高者，大致機制為正常情況下T細胞可以有效清除EBV，但是存在TNFRSF9、CD27、STXBP2、STX11等基因突變時，T淋巴細胞增殖及毒作用發生障礙，無法有效清除病毒，EBV持續存在，NK細胞及CTL持續增殖激活，分泌γ干擾素，進一步激活巨噬細胞，巨噬細胞分泌IL-12、IL-6及TNF-α等細胞因子，這些細胞因子風暴將導致淋巴組織細胞向器官浸潤，并損傷器官[7]。被激活的巨噬細胞可吞噬紅細胞。資料顯示EBV-HLH患者的預后差，1年生存率低于20%[8]。骨髓細胞學為診斷該病最重要的檢查之一[4]，常穎等[9]回顧性分析37例EBV感染相關性噬血細胞綜合征骨髓細胞學特點的研究發現，所有患者均表現為骨髓增生活躍，骨髓涂片可見吞噬細胞以及吞噬血細胞現象，并可見粒細胞中毒性改變。該研究結果與本例患者骨髓細胞學結果相似。HLH的治療分為兩個方面：一方面是誘導緩解治療，以控制過度炎癥狀態為主，達到控制HLH活化進展的目的；另一方面是病因治療，以糾正潛在的免疫缺陷和控制原發病為主，達到防止HLH復發的目的。目前廣泛應用的標準治療方案是HLH-1994或HLH-2004方案。噬血細胞綜合征在誘導治療過程中需注意鑒別機會性感染，真菌感染不容忽視。

綜上，噬血細胞綜合征化療后粒細胞缺乏期新出現的發熱，需考慮機會性感染，若患者皮膚出現類似本例患者皮損表現，應考慮到真菌感染。