葡萄糖目標范圍內時間與糖尿病慢性并發癥的關系研究進展

黃卓麗綜述陳曉銘審校

1.廣東醫科大學，廣東湛江 524000；

2.廣東醫科大學附屬醫院內分泌科，廣東湛江 524000

糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c，HbAlc)是評估長期血糖控制狀況的金標準[1]，但它也存在一定的局限性，如無法反映短期血糖波動及每日低血糖、高血糖情況[2]。相同的HbAlc對應較寬泛的平均血糖，例如，HbA1c為7%時，平均血糖是7.1～10.6 mmol/L[3]。此外，DCCT研究顯示，糖尿病并發癥的風險只有11%可由HbA1c解釋，獨立于HbA1c的風險則占了89%[4]。自我血糖監測(self-monitoring blood glucose，SMBG)只能顯示單一時間點的血糖，亦無法提供血糖波動情況，尤其是夜間的無癥狀低血糖。持續葡萄糖監測(continuous glucose monitoring，CGM)通過傳感器監測患者組織間液血糖濃度的變化[5]，可以追蹤患者3～14 d的血糖情況，從而提供更加全面的血糖控制信息[6]，可彌補HbA1c與SMBG的局限性。隨著CGM的發展，多個血糖控制新銳參數應運而生，葡萄糖目標范圍內時間(time in range，TIR)尤其引起醫學界的重視，有望成為一個核心指標，用于評估糖尿病患者血糖控制狀況與治療效果[7-8]。基于此，本文將對TIR與其他血糖控制指標的關系及其與糖尿病遠期并發癥之間相關性的研究進展做一綜述。

1 CGM使用的進展以及TIR作為血糖控制關鍵指標的出現

CGM在臨床實踐中的現代使用始于2000年[9]，隨著CGM技術的不斷發展，CGM的應用逐漸推廣，來自美國的一項數據顯示，1型糖尿病患者使用CGM技術的個人比例從2010—2012年的7%增加到2016—2018年的30%[10]。現有的CGM系統分為回顧性CGM、實時CGM(real-time CGM，rt-CGM)、瞬感CGM(intermittently viewed CGM，iCGM)[11]三種類型，越來越多的證據支持CGM技術在改善血糖控制方面的優勢。大量研究顯示，在糖尿病患者中使用rt-CGM，可以有效降低HbA1c水平，縮短患者處于低血糖和高血糖的時間，并且不增加甚至減少嚴重低血糖事件的發生頻率[2，12-13]。另有研究表明使用iCGM可以顯著改善糖尿病患者低血糖、血糖波動及TIR，且能增加使用者滿意度[14]。國外一項研究表明，TIR是糖尿病患者最關注的血糖控制指標，促使他們選擇某種治療方案的最大動力是達到最優的TIR[15]。2019年《葡萄糖目標范圍內時間國際共識》(以下簡稱《共識》)[16]首次推薦TIR用于臨床試驗中作為血糖控制的關鍵指標之一。2020年《糖尿病醫學診療標準》[17]新增了關于應用TIR指標來評估血糖管理的推薦。從共識到指南，TIR的地位迅速提升，已成為臨床治療決策的重要考量。

2 TIR的定義

TIR有狹義及廣義之分。狹義的TIR指的是24 h內葡萄糖在目標范圍內(通常為3.9～10.0 mmol/L)的時間或其所占的百分比[16]。廣義的TIR還包括葡萄糖高于目標范圍時間(time above range，TAR)和葡萄糖低于目標范圍時間(time below range，TBR)，2019《共識》[16]將TAR高血糖程度分為兩個等級，1級TAR：血糖10.1～13.9 mmol/L；2級TAR：血糖＞13.9 mmol/L；TBR也分為兩個等級，1級TBR：血糖3.0～3.8 mmol/L；2級TBR：血糖＜3.0 mmol/L。需要強調的是，TIR的目標范圍應根據患者情況而個體化。例如，對于1型或2型糖尿病患者群，TIR目標范圍設定為3.9～10.0 mmol/L，而對于一些特殊群體，如妊娠合并糖尿病人群，其血糖控制更加嚴格，故其TIR目標范圍設定為3.5～7.8 mmol/L。

3 TIR與其他血糖控制指標的關系

3.1 TIR與HbA1c一項系統性綜述納入了18項臨床研究，分析TIR與HbA1c的關系，結果提示兩者之間存在顯著線性相關(r=-0.84)，TIR為70%時，對應的HbA1c值為6.7%，并且TIR每升高10%，HbA1c降低0.8%[18]。BECK等[19]的研究亦得出了類似的結果。兩項研究均采用的線性回歸模型結果顯示，TIR為70%時，相應的HbA1c為6.7%～7.0%，TIR每升高10個百分點可引起HbA1c降低0.5%～0.8%，基于以上研究，共識將TIR理想范圍定為＞70%。但這并不意味著TIR可以代替HbA1c，反之亦然。BECK等[19]的研究強調，同一TIR值對應較寬泛的HbA1c值，例如，TIR為70%時對應的HbA1c值為7%，95%的可信區間為5.6%～8.3%。因此，TIR與HbA1c這兩個指標在糖尿病的管理中具有不同的意義和作用。

3.2 TIR與CV葡萄糖變異系數(coefficient of variation，CV)為血糖標準差與平均葡萄糖值的比值，是評估血糖波動的一個主要指標[14]，CV超過36%時，糖尿病患者發生低血糖的頻率顯著增加[20]，因此，共識將CV 36%作為判定血糖穩定與否的參考標準。如前文所述，對于既定HbA1c計算的TIR值存在較大的變異性，有研究表明CV是引起此種變異性的重要原因之一。LU等[21]的研究顯示血糖波動顯著介導了TIR和HbA1c之間的關系，在設定個人化TIR目標時應予以考慮。此外，RODBARD等[22]的研究結果顯示在同一葡萄糖中位數水平下，CV大小可影響TIR值。PENG等[23]開展的一項隨機對照試驗表明，隨著CV的改善，TIR也得到了較大程度的提高，而平均血糖的變化并無顯著差異。以上研究的發現提示臨床上在關注TIR的同時，需要進一步關注其血糖波動情況。

3.3 TIR與TAR/TBR從TIR定義及計算方法來看TIR+TAR+TBR=100%，理論上看來，TIR受TAR及TBR的雙重影響，但研究證據并非如此。BECK等[19]的研究得出了TIR與高血糖強相關的結論。RODBARD等[22]的研究表明TAR對TIR的影響常常遠大于TBR。LU等[24]認為糖尿病患者血糖的偏態分布是導致該現象出現的主要原因：高血糖頻數顯著高于低血糖頻數，因此高血糖對TIR的影響顯著大于低血糖。由于TIR主要由高血糖的程度決定，對低血糖相對不敏感，因此，建議聯合應用TIR及TBR，從而更好地評估存在高風險低血糖的糖尿病患者的血糖控制情況。

4 TIR與糖尿病慢性并發癥的關系

4.1 TIR與糖尿病微血管并發癥國內一項研究納入3 262例研究對象，探討了TIR與2型糖尿病視網膜病變(diabetic retinopathy，DR)的相關性，結果顯示DR嚴重程度更高的患者TIR更低、血糖波動指標更高，且DR嚴重程度與TIR四分位數呈顯著負相關，在校正包括糖化血紅蛋白、血糖波動參數等因素后，TIR與DR的相關性仍具有統計學意義[25]。這是國際上第一個探討CGM衍生的TIR與糖尿病并發癥關系的研究，結果顯示TIR與DR風險顯著相關，且這種相關性獨立于糖化血紅蛋白，表明TIR可成為評價血糖控制狀況的新參數。隨后BECK等[26]利用DCCT研究中1 440例糖尿病患者SMBG的7點血糖檢測值計算TIR，并分析TIR與糖尿病微血管并發癥之間的關系，結果發現TIR與糖尿病微血管并發癥風險顯著相關，TIR每下降10%，DR發生或進展的風險增加64%，微量白蛋白尿發生或進展的風險增加40%，該研究結果表明TIR可作為有效結局指標并用于臨床試驗中。國內另一項研究利用信息管理平臺，對3 408例2型糖尿病患者的數據進行分析，結果顯示TIR＜50%是DR的危險因素，TIR＜40%是糖尿病腎病的危險因素，TIR＜70%是糖尿病周圍神經病的危險因素，該研究表明，TIR可作為預測糖尿病未來發生并發癥風險的參考指標[27]。YOO等[28]對866例2型糖尿病患者進行為期3 d或6 d的CGM監測，并分析TIR與白蛋白尿之間的關系，結果顯示TIR與白蛋白尿顯著相關，在調整了包括血糖波動在內的指標后，TIR每增加10%，白蛋白尿發生的風險降低6%。國外一項隨機對照試驗共納入55例使用胰島素強化治療的1型糖尿病患者，進行為期1年的隨訪，分析TIR與白蛋白尿之間的關系，結果表明TIR的增加與白蛋白尿的減少顯著相關，TIR每增加10%，尿白蛋白/肌酐比下降19%[29]。以上研究表明TIR可作為糖尿病微血管并發癥的一個預測指標，臨床工作中可以通過改善TIR從而降低糖尿病微血管并發癥的風險。

4.2 TIR與糖尿病大血管并發癥LU等[30]的研究對2 215例2型糖尿病患者CGM所得的TIR與頸動脈內膜中層厚度(carotid intima-media thickness，CIMT)的關系進行分析。研究結果發現，異常CIMT患者與正常CIMT患者相比，其TIR水平顯著降低，在校正了傳統心血管疾病危險因素后，TIR每升高10個百分點，CIMT異常風險降低6.4%，該研究提示TIR與2型糖尿病患者大血管病變顯著相關。LI等[31]的研究亦得出了類似的結論，該研究結果表明TIR與糖尿病下肢動脈病變(lower extremity arterial disease，LEAD)顯著相關，TIR是LEAD發生的獨立危險因素。而國外一項針對1型糖尿病患者的橫斷面研究則得出了不同的結論，該研究為了評估短期及長期收集的TIR與1型糖尿病患者CIMT的關系，共納入了70例1型糖尿病患者以及35名健康對照者，結果顯示，與健康對照者相比，1型糖尿病患者的CIMT顯著升高，差異具有統計學意義，然而，TIR與CIMT之間并沒有顯著聯系，得出結論：年輕的1型糖尿病患者存在早期血管異常，但TIR與亞臨床動脈粥樣硬化無關[32]。分析出現這種結果的原因主要有以下兩點，其一，CGM測量的時間段太短(2周、3個月、6個月)從而無法影響動脈粥樣硬化標志物的測量；其二，TIR無法明確確定與心血管疾病獨立相關的餐后高血糖的暴露，且TIR的標準范圍較寬泛，可能無法精確區分具有適當代謝代償的患者與血糖控制不良的患者。該研究強調糖尿病和動脈粥樣硬化之間的相互作用的復雜性。未來需要進一步的前瞻性研究來證實二者之間的關系。

4.3 TIR與糖尿病神經系統并發癥GUO等[33]對349例2型糖尿病患者進行心臟自主神經功能測試，探討TIR與心臟自主神經病變(cardiovascular autonomic neuropathy，CAN)的相關性，結果表明TIR與CAN呈顯著負相關，且這種相關性獨立于糖化血紅蛋白和血糖變異性。國外一項納入282例門診2型糖尿病患者的研究也證實了TIR與2型糖尿病患者CAN呈顯著負相關[34]。研究TIR與糖尿病周圍神經病變(diabetic polyneuropathy，DPN)方面，LI等[35]共納入740例患者進行橫斷面研究，研究對象均為2型糖尿病患者，探討TIR與DPN的相關性，結果發現，在校正了混雜因素以后，TIR越高，神經傳導速度綜合Z評分越高，波幅和潛伏期綜合Z評分越低，這是首個證明CGM衍生的TIR與周圍神經功能關系的研究，該研究表明TIR與周圍神經功能獨立相關，且TIR三分位數更高的患者，其周圍神經功能更好，CGM衍生的TIR可能是篩選患者進一步評估糖尿病周圍神經病變的一種很有前景的方法。MAYEDA等[36]對108例2型糖尿病患者進行密歇根神經病變篩查量表(Michigan Neuropathy Screening Instrument，MNSI)評分，將MNSI評分≥2分定義為陽性結果，研究發現DPN的患病率與TIR呈顯著負相關，較低的TIR與DPN癥狀相關，TIR每下降10%，DPN發生的風險就會增加25%。YANG等[37]對364例糖尿病周圍神經病變的患者進行橫斷面研究，評估CGM測定的TIR與疼痛性糖尿病周圍神經病變的患病率和程度之間的關系，受試者在為期兩周的CGM監測期間記錄任何形式的疼痛并進行疼痛評分，根據數字評分將受試者分為無痛組、輕度疼痛組和中、重度疼痛組，研究結果顯示輕度疼痛和中、重度疼痛的患病率隨TIR四分位數的增加而降低，在調整了包括HbA1c和血糖波動等混雜因素后，TIR的降低與任何程度的疼痛風險顯著相關。以上研究結果表明，在臨床工作中應積極改善糖尿病患者血糖水平，從而達到預防DPN的目的。良好的血糖控制可以減少糖尿病相關的不良結局，以上證據表明短期血糖評估新銳參數TIR可作為有效結局指標并用于臨床試驗中，而且可用來預測糖尿病并發癥的風險，從而為TIR在臨床上的規范應用以及改善糖尿病患者的預后提供一定的循證依據。

5 展望

TIR是國內外指南推薦的血糖監測的重要指標之一，可更加全面反映患者的血糖控制水平，是HbA1c的重要補充，雖然兩者之間的線性相關已被較多研究證實，但它們不能一一對應、相互取代，且受到其他血糖控制指標如CV的影響，聯合運用TIR與HbA1c，可實現血糖評價的長短結合，共同評價血糖管理情況。目前的研究僅證實了TIR與糖尿病慢性并發癥的相關關系，但此前的研究大多為橫斷面研究或回顧性分析，無法證明二者之間的因果關系，因此未來需要開展大量的前瞻性研究進一步闡述TIR與糖尿病慢性并發癥之間的關系，為臨床工作中更好地發揮TIR的血糖管理作用提供更多的科學依據。