小膠質細胞在帕金森病伴抑郁模型中的研究進展

楊浩輝 綜述劉斌 審校

華北理工大學附屬醫院神經內科，河北唐山 063000

抑郁癥是帕金森患者常見的一種非運動癥狀，但遺憾的是其雖然常見，但并未引起臨床醫生的足夠重視。目前的常規治療旨在緩解患者典型的臨床癥狀，如靜止性震顫、運動遲緩、肌強直和姿勢步態障礙。但這種“木桶效應”并未給患者帶來期望的治療效果，反而為家庭及社會帶來了沉重的負擔。因此，對疾病進行更深入研究，了解疾病發生及發展過程以便提出更加合理、綜合有效的治療方案勢在必行。欣慰的是，隨著專家學者對帕金森病患者非運動癥狀重視程度的增加，使得帕金森病伴隨抑郁癥的研究逐步深入。本文將對小膠質細胞在帕金森病伴抑郁癥中所發揮的重要角色做一綜述。

1 帕金森病與抑郁

帕金森病在1817年由詹姆斯·帕金森(James Parkinson)在《關于顫抖性麻痹》的論文中首次提及[1]。隨著人口老齡化及環境因素的影響，近年來其發病率呈逐漸上升趨勢，根據《全球疾病負擔研究》預計，2040年全世界患帕金森病患者可能增長到1 300萬，是繼阿爾茨海默病后的第二大神經系統退行性疾病[2-4]。帕金森患者常會出現一些非運動癥狀，如：情緒低落、焦慮、抑郁、睡眠障礙、認知障礙等。其中抑郁癥是帕金森患者中最常見且更容易被忽視的一種非運動癥狀。有研究提示35%～42%的帕金森患者出現了抑郁表現(也有研究提示為35%～75%[3])，并且17%～25%的帕金森患者出現了重度抑郁，其患病率及嚴重程度遠遠高于普通人[5]。有研究提示，病程長、發病年齡小以及焦慮、記憶力差的帕金森病患者更容易出現抑郁癥狀[6]。患者不僅生活質量明顯下降，自殺風險增加，且大大增加了抗帕金森藥物治療的副作用[3，7]。帕金森患者抑郁癥通常起病隱匿，有研究提示在帕金森患者出現典型臨床癥狀的前10～15年便出現了抑郁癥狀[4]。并且，有些抑郁癥患者表現為面部表情減少、睡眠障礙、疲勞、食欲下降和精神運動遲緩，與帕金森病癥狀部分重疊[7]。這些都無疑增加了臨床醫生對帕金森病抑郁癥狀進行早期及準確診斷的難度，但也同時為專家及學者研究二者之間發生機制的相關性提供可行性。

2 帕金森病與抑郁機制

帕金森病患者出現抑郁的機制目前仍未清晰。起初人們發現，帕金森病抑郁患者腦內多巴胺水平顯著低于正常人，認為疾病的發生與腦內多巴胺能神經元功能障礙相關。中腦腹側被蓋區的多巴胺能神經元可以投射到中腦邊緣系統和皮層，這些結構調節認知、情緒與帕金森病患者的冷漠、快感缺乏和抑郁有關[8]。同時，患者腦內黑質—紋狀體神經元進行性變性導致的多巴胺能神經傳遞失衡也會導致患者抑郁癥狀的出現[9]。然而，近期研究發現，接受左旋多巴治療的患者抑郁癥狀并不能夠改善。因此，現在人們更傾向于患者抑郁癥的出現是由多種因素的復雜交互作用引起的[3]。一些非多巴胺能神經元，如：γ-氨基丁酸、去甲腎上腺素能、5-羥色胺能水平異常也被證明可能是促使帕金森病患者出現抑郁癥狀的重要因素[10]。γ-氨基丁酸是腦黑質內一種重要的抑制性神經遞質。γ-氨基丁酸的水平異常及受體功能障礙與抑郁癥、阿爾茲海默癥、帕金森病等神經精神疾病的發生、發展有關。同樣研究發現，帕金森病伴抑郁患者血漿γ-氨基丁酸水平明顯升高[8]，這提示兩者之間的相關性。帕金森病患者體內去甲腎上腺素及5-羥色胺分泌減少也會導致抑郁的發生[8]。研究提示，患者5-羥色胺基因型多態性對帕金森病患者抑郁癥狀的出現具有重要價值，其中S/S等位基因型帕金森病患者更容易出現抑郁癥狀[11]。此外，中樞膽堿能功能減退也被確定為帕金森病患者癡呆癥的獨立危險因素[12]。也有研究提示胃腸道微生物菌群成分變化也會促使帕金森病患者出現抑郁癥狀，這可能因為胃腸道菌群失衡影響了中樞神經系統神經遞質水平[13]。近年來，隨著大量研究出現，證實小膠質細胞及其相關因素如：α-突觸核蛋白(α-synuclein，α-syn)、MicRNA-7、核苷酸結合寡聚化結構域樣受體熱蛋白結構域3(nucleotidebinding and oligomerization domain-like receptor pyrin domain containing three，NLRP3)及促炎性因子如：白細胞介素-1(interleukin-1，IL-β)、白細胞介素-18(interleukin-18，IL-18)等，在帕金森病患者抑郁癥狀中的作用愈發顯得重要起來。

3 小膠質細胞與帕金森抑郁癥

目前所公認的帕金森病病理過程主要包括路易小體的形成及小膠質細胞的過度活化。其中，小膠質細胞活化及炎癥因子是帕金森病進展的重要因素[14]。小膠質細胞是中樞神經系統的主要防御細胞，其在胚胎發育早期由血液遷移到神經管中形成巨噬細胞，其參與機體多種生理功能，包括神經元突觸連接形成、神經發育過程中多余或凋亡神經元的清除以及突觸間神經信號傳遞的調節[15]。當神經細胞遭受病理損害時，小膠質細胞根據細胞膜上不同的靶點和受體接受損害物質刺激，變為M1和M2兩種激活狀態。M1狀態下的小膠質細胞呈現阿米巴樣形態，并且具有高吞噬和運動能力，進一步分泌白細胞介素-1β、白細胞介素-12(interleukin-12，IL-12)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)及誘導型一氧化氮合酶等細胞因子，修復髓鞘及清除中樞神經系統中的有毒聚集蛋白和細胞碎片，但M1狀態下的小膠質細胞過度激活會便會導致神經元細胞的慢性死亡。M2狀態下的小膠質細胞胞體變薄，分支增多，分泌白細胞介素-4(interleukin-4，IL-4)、白細胞介素-13(interleukin-13，IL-13)、白細胞介素-10(interleukin-10，IL-10)、轉化生長因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)及胰島素樣生長因子1(insulin-like growth factor 1，IGF-1)等細胞因子，對神經元起到保護及營養作用[16-17]。新的研究認為抑郁癥亦是一種小膠質細胞疾病[18]。在病原性脂多糖刺激誘導的小鼠抑郁模型中，小膠質細胞表面的Toll樣蛋白受體2的表達明顯增加，繼而促使一些神經炎癥因子(如IL-1β和白細胞介素-6)水平顯著升高。有研究提示，四環素及米諾環素通過降低上述炎癥反應，從而改善抑郁癥狀，這表明抑郁與小膠質細胞激活密切相關[19]。此外，小膠質細胞激活參與的神經炎癥反應是帕金森病患者出現抑郁癥狀的重要原因。帕金森抑郁患者或動物模型腦內出現了小膠質細胞的激活及炎癥因子的升高，繼而引起多巴胺能、去甲腎上腺素能、5-羥色胺能神經元變性死亡，促使海馬區的神經細胞功能降低，加重帕金森病患者的抑郁程度[8]。也有研究提示，中藥成分芍藥苷可以通過抑制小鼠中腦腹側被蓋區小膠質細胞介導的神經炎癥反應，改善帕金森病患者的抑郁癥狀[8]。這些都表明，小膠質細胞在帕金森抑郁疾病中具有重要角色。

3.1 帕金森病抑郁癥中的小膠質細胞與α-syn大量實驗證實α-syn在帕金森病的行程中發揮至關重要作用，作為一種在中樞神經系統突觸前及核周表達的可溶性蛋白質。GARCIA-REITBOECK等[20]發現，野生型小鼠黑質多巴胺能神經元數量明顯多于α-syn基因缺失的小鼠。功能正常的α-syn的缺失與黑質多巴胺能神經元數量的減少相關[21]。此外研究發現，聚集性α-syn能夠明顯降低多巴胺轉運體(dopamine transporter，DAT)的活性[22]。聚集性α-syn會引起免疫炎癥反應，進而激活小膠質細胞。激活后的小膠質細胞一方面吞噬及降解α-syn，反過來免疫炎癥反應所分泌的炎癥因子反過來也會促進α-syn聚集。在脂多糖、細菌或環境毒素的干預下，小膠質細胞吞噬消化α-syn的能力被減緩，在這種長期慢性的過程最終導致帕金森病的出現[23]。有學者在小鼠紋狀體內注射外源性α-syn后，發現活化小膠質細胞數量隨著紋狀體內外源性α-syn含量增加而增加，并且活化后的小膠質細胞引起中腦黑質致密部神經元大量變性[24]，進而導致腦內多巴胺能神經元的減少，導致小鼠抑郁癥狀的出現。這提示，α-syn在帕金森病的抑郁癥狀出現中具有重要作用。

3.2 帕金森病抑郁癥中的小膠質細胞與NLRP3當前經典途徑認為，當小膠質細胞內的NLRP3受到進入細胞內的危險相關分子模式因素刺激時，會形成NLRP3活性小體。目前認為NLRP3活性小體的激活主要有三種方式：(1)細胞外信號如脂多糖(LPS)和腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)激活核因子激活的B細胞的-κ(Nuclear factor activated B cells-κ，NF-κB)，并增強NLRP3、半胱氨酸蛋白酶1(cysteine protease1，CASP1)(前caspase 1)和促炎細胞因子如IL-1B(前IL-1β)的轉錄；(2)1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶、魚藤酮和6-羥基多巴胺等神經毒素通過損傷小膠質細胞內的線粒體，增加活性氧的產生，進而進一步激活NLRP3炎癥小體；(3)過度表達的神經元內α-突觸核蛋白被小膠質細胞表面TLR2受體識別并被內吞，激活NLRP3炎性體[25]。經過上述途徑后NLRP3會招募銜接蛋白和前CASP1，形成NLRP3-ASC-前CASP1的NLRP3炎癥小體[26]。NLRP3炎 性 體 是 機 體對細菌感染和氧化應激所產生的全身炎癥反應。其引起CASP1的激活，促使白細胞介素-1β、IL-18前體轉化為活性IL-1β、IL-18，他們從小膠質細胞內釋放出來，參與帕金森病的形成，并在帕金森病抑郁癥狀中發揮重要作用[27]。關于脂多糖誘導小鼠的抑郁模型實驗也證實了上述觀點，研究者發現，抑郁癥大鼠腦組織提取物中出現了顯著的小膠質細胞活化，IL-1β及IL-18水平出現了明顯增高；反過來，通過大鼠側腦室注射IL-1β也會導致大鼠抑郁樣及無快感行為的出現[28]。上述研究提示，小膠質細胞介導的NLRP3炎癥反應可能對帕金森病抑郁癥狀的發生起到推動作用。然而，關于小膠質細胞介導的NLRP3炎癥反應參與帕金森病抑郁癥形成的直接證明尚未發現，相關機制仍需要完善，筆者也希望相關研究得到專家及學者們的足夠重視。

3.3 帕金森病抑郁癥中的小膠質細胞與micRNA-7 MicroRNAs是一種內源性高度保守的非編碼單鏈RNA分子，其長度為17～25個核苷酸。其廣泛存在于動物和植物中，能夠以互補堿基配對的方式與靶基因mRNA結合，降解靶基因或抑制靶基因的翻譯過程，進而在轉錄后調控中發揮作用[28]。近期研究發現，microRNAs分子在基因表達轉錄后的調節作用已成為參與帕金森病(Parkinson's disease，PD)發病的重要機制[29]。microRNA-7作為一種小RNA開始廣泛被人們研究起來。研究證實，microRNA-7的主要作用靶點為編碼α-κsyn的基因，而后者又在小膠質細胞誘導的帕金森病抑郁中發揮重要作用[30]。體內microRNA-κ7的水平與α-κsyn的含量呈負相關。向小鼠大腦內注入金屬錳可以通過降低其腦內microRNA-7的水平，誘導α-syn基因編碼α-syn蛋白增加，進而引起腦內神經元的損傷[31]。體外實驗證實，microRNA-7可以通過抑制小膠質細胞NF-κB轉錄因子1-甲基-4-苯基吡啶的水平、增加神經元葡萄糖轉運蛋白3促進糖酵解及下調IL-1β、IL-8、TNF-α的水平，進而降低神經細胞凋亡[28]。此外，microRNA-7也可以通過抑制小膠質細胞NLRP3炎癥體而導致小膠質細胞激活后的神經元凋亡及中腦黑質致密部多巴胺能神經元的丟失，引起帕金森病的發生[32]。研究提示，NLRP3/GSDMD/IL-1β通路可能參與了抑郁的發生發展，通過藥物治療干預，使GSDMD/IL-1β的表達下調，進而改善發育期大鼠的抑郁行為[33]。也有研究提示，抑郁癥患者血清ACTH、CORT、IL-18、TNF-α水平較高，直接檢測以上指標水平對預測抑郁癥的發生具有一定臨床應用價值[34]。上述研究提示micRNA-17可能在帕金森病患者抑郁癥的出現方面發揮重要作用，但遺憾的是關于mircoRNA7與帕金森病患者抑郁癥狀的直接研究還未有，上述猜想也只是存在于理論推測，相關研究應該被迫切需要。

4 結語

綜上所述，小膠質細胞在帕金森抑郁發病機制中扮演著重要的角色。此外，α-syn及近年來研究所發現的NLRP3及mircoRNA-7已發揮著重要作用，并且其在帕金森病中所發揮的作用與小膠質細胞的激活有著密不可分的聯系。因此通過對小膠質細胞的深入研究可能為帕金森患者抑郁癥狀的治療提供可能性依據。