輕型缺血性腦卒中進展的危險因素及其預測價值

張喜軍，楊娟，張安強，周凌燕

廣水市第二人民醫(yī)院神經內科，湖北廣水 432700

輕型缺血性腦卒中(mild ischemic stroke，MIS)是指急性期癥狀較輕、不足以致殘的缺血性腦腦卒中，這類患者臨床上以保守治療為主，較少行溶栓及血管內治療。但是近期有研究指出部分輕型腦腦卒中患者起病后病情持續(xù)進展，遺留嚴重的神經功能缺損癥狀[1]。因此，臨床醫(yī)生應該在臨床早期快速識別出進展性輕型缺血性腦卒中患者并積極干預以改善預后。中性粒細胞與淋巴細胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio，NLR)、血小板與淋巴細胞比值(platelet to lymphocyte ratio，PLR)是近年來提出的復合型炎性指標，可以綜合反映機體的炎癥反應情況，國內外大量研究證實NLR和PLR與缺血性腦腦卒中的結局相關[2-4]。另外，近期研究發(fā)現高血糖狀態(tài)與缺血性腦卒中病情的發(fā)展密切相關，高血糖是腦卒中患者病情進展的危險因素[5]。KIM等[6]研究發(fā)現血糖控制差與腦卒中進展有明顯的相關性，同時指出糖化血紅蛋白(HbA1c)≥8%是腦卒中進展的獨立預測因子。本研究旨在分析輕型缺血性腦卒中進展的危險因素，探討NLR、PLR和糖化血紅蛋白在輕型缺血性腦卒中進展中的預測價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析廣水市第二人民醫(yī)院2019年1月至2021年6月新發(fā)的210例輕型缺血性腦腦卒中患者的臨床資料。登記入組患者的基本信息，包括性別、年齡、高血壓病史、糖尿病史、高血脂病史、冠心病史、吸煙史、飲酒史、體質指數(body mass index，BMI)、美國國立衛(wèi)生研究院腦卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)評分等。患者入院24 h內完成血常規(guī)、糖化血紅蛋白的檢測，入院72 h內觀察有無癇樣發(fā)作，確定TOAST病因分型。美國國立衛(wèi)生研究院將腦卒中患者入院1周內NIHSS評分較入院時NIHSS評分增加4分定義為進展性腦卒中，據此分為進展組(25例)和非進展組(185例)。本研究獲得廣水市第二人民醫(yī)院倫理委員會批準，所有受試者均自愿參加本研究，患者本人或其指定授權人簽署知情同意書。

1.2 相關標準及定義納入標準：(1)年齡18～80歲；(2)初發(fā)的輕型缺血性腦卒中；(3)發(fā)病24 h內入院。缺血性腦卒中的診斷標準參照2018年中華醫(yī)學會神經病學分會制定的診斷標準[7]。輕型腦卒中的定義：基線NIHSS評分每亞項得分都為0～1分，但意識障礙評分必須為0，基線NIHSS評分≤3分[8]。進展性腦卒中的定義：參照美國國立衛(wèi)生研究院制定的標準，即發(fā)生在起病6 h～1周的神經功能損害進行性加重，出現NIHSS評分較入院時增加至少4分的腦卒中[9]。排除標準：(1)短暫性腦缺血發(fā)作；(2)出血性腦梗死；(3)蛛網膜下腔出血；(4)既往有腦梗死、腦出血、腦外傷、顱腦手術、癲癇病史；(5)既往有肢體傷殘；(6)合并有嚴重的其他臟器疾病。

1.3 檢測方法患者入院24 h內完成血常規(guī)、HbA1c的檢測。采集靜脈血2 mL，EDTA-K2抗凝處理，使用日本西森美康XN-2000血細胞分析儀測定血常規(guī)，并計算NLR、PLR。采集靜脈血2 mL，放置于2℃冰箱中，以2 000 r/min的速度離心15 min，離心半徑13.5 cm，分離出血漿，使用美國BIO-RAD公司D-10糖化血紅蛋白分析儀測定HbA1c。

1.4 統計學方法應用SPSS25.0統計軟件進行數據統計分析。計數資料采用“例(%)”描述，使用χ2檢驗。正態(tài)分布的計量資料以均數±標準差(±s)表示，組間比較采用t檢驗，不符合正態(tài)分布的計量資料采用“M(P25，P75)”描述，使用兩個獨立樣本的秩和檢驗。將單因素分析中P＜0.05的自變量進一步行進展的多因素Logistic回歸分析。采用受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic curve，ROC)評價獨立危險因素的敏感度及特異度，計算Youden指數并確定診斷最佳截斷值。以P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者的臨床資料比較與非進展組比較，進展性輕型腦卒中組患者入院時的NIHSS評分、NLR、PLR、HbA1c水平較高，組間比較差異均有統計學意義(P＜0.05)，而年齡、性別、高血壓、糖尿病、高血脂、冠心病、吸煙、飲酒、體質指數、癇樣發(fā)作比例、大動脈粥樣硬化型腦卒中比例等基線資料比較差異均無統計學意義(P＞0.05)，見表1。

表1 兩組患者的臨床資料比較[±s，例(%)，M(P25，P75)]

表1 兩組患者的臨床資料比較[±s，例(%)，M(P25，P75)]

注：a為t值，b為χ2值，c為Z值。

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2.2 影響輕型缺血性腦卒中患者進展的因素以發(fā)展為進展性腦卒中作為因變量，將入院NIHSS評分、NLR、PLR、HbA1c納入多因素Logistic回歸分析，結果顯示，入院時NLR(P=0.000)、PLR(P=0.000)以及HbA1c(P=0.048)均是發(fā)展為進展性腦卒中的獨立危險因素。入院時NIHSSS評分與腦卒中進展無明顯關系(P＞0.05)，見表2。

表2 影響輕型缺血性腦卒中進展的多因素Logistic回歸分析

2.3 入院時NLR、HbA1c對輕型缺血性腦卒中患者進展的預測價值入院時NLR水平曲線下的面積為0.731(95%CI：0.635～0.827，P=0.000)，當入院NLR的預測值為2.350時，獲得最大Youden指數(0.392)，對應的敏感性為96%，特異性為43.2%，見圖1。入院時HbA1c水平曲線下的面積為0.633(95%CI：0.518～0.747，P=0.031)，當入院時HbA1c的預測值為8.8時，獲得最大Youden指數0.221，對應的敏感性為28%，特異性為5.9%，見圖2。

圖1 NLR的ROC曲線圖

圖2 HbA1c的ROC曲線

3 討論

李菁晶等[10]對中國國家腦卒中登記入組的患者進行統計分析后發(fā)現，15.2%的輕型缺血性腦卒中患者發(fā)生了早期神經功能惡化，在對其危險因素進行Logistic回歸分析后指出，糖尿病、基線NIHSS評分高、新發(fā)腦卒中、急性感染可能是輕型缺血性腦卒中急性期神經功能惡化的預測因素。研究發(fā)現15.6%的輕型缺血性腦卒中患者在早期出現了神經功能惡化[11]。本研究入組了210例輕型缺血性腦卒中患者，其中有11.9%的患者為進展性腦卒中，這一數值較其他研究稍低，可能與本研究觀察時間長且有部分患者經過臨床積極干預后NIHSS評分下降有關。

進展性腦卒中的病因及機制非常復雜，目前公認的觀點是炎癥反應貫穿了急性缺血性腦卒中的所有病理生理過程。研究顯示，血液中的中性粒細胞、淋巴細胞以及血小板均參與了腦卒中患者的炎癥反應，腦組織發(fā)生缺血缺氧后，血小板最先抵達受損部位，第一時間激活患者的天然免疫反應[12]。隨后，中性粒細胞也開始向缺血缺氧的部位遷移、聚集，產生氧自由基、各種酶以及細胞黏附分子，這些物質破壞了細胞外基質，損傷了血管的結構。中性粒細胞還可增強基質金屬蛋白酶-9的表達，引起血腦屏障的進一步破壞，臨床上出現腦卒中面積擴大、腦水腫加劇、腦出血轉化等一系列反應，最終引起肢體癱瘓加重、意識障礙加深等嚴重的神經功能缺損癥狀[13-15]。淋巴細胞主要參與機體的細胞免疫功能，是機體免疫應答功能的重要細胞成分，缺血性腦卒中患者的交感神經系統被過度激活，引起交感神經末梢和腎上腺釋放兒茶酚胺，以致體液中的兒茶酚胺濃度上升，這些反應可能引起淋巴細胞數目減少，抗炎能力下降，從而增加機體的感染風險[16]。

血常規(guī)是臨床最為常用的檢驗項目，但其各項指標容易受到外界環(huán)境的影響。中性粒細胞反映機體先天免疫狀態(tài)，淋巴細胞反映機體獲得性免疫狀態(tài)，兩者的比值NLR可以更好地反映機體的免疫狀態(tài)，NLR升高提示機體炎癥反應增強。研究顯示，高NLR與急性缺血性腦卒中患者早期的神經功能缺損嚴重程度、短期的不良預后明顯相關，對缺血性腦卒中的復發(fā)也有一定的預測價值[17]。楊丹丹等[18]研究發(fā)現NLR升高為進展性腦卒中發(fā)生的獨立危險因素，當NLR為2.980時，預測價值最大。本研究結果提示入院時NLR升高是輕型缺血性腦卒中發(fā)展為進展性腦卒中的獨立危險因素(P＜0.05)，當NLR的預測值為2.350時，獲得最大Youden指數(0.392)，對應的敏感度為96%，特異度為43.2%。該研究結論與其相一致，但NLR值偏低，可能與本研究僅選擇輕型腦卒中患者，合并感染者少，整體炎癥反應偏低有關。

PLR是一種新的炎癥標志物，郎婭淞等[19]研究發(fā)現PLR水平升高與急性腦卒中的短期不良預后有明顯的相關性，PLR水平升高者遺留的神經功能缺損癥狀更重。孟新顏等[20]研究發(fā)現急性缺血性腦卒中患者中，PLR值升高的患者更容易出現血管壁斑塊脫落，血管栓塞，缺血壞死面積擴大，且患者側枝循環(huán)的重建更差，神經功能缺損癥狀更重，整體預后更差。本研究結果提示入院時PLR升高是輕型缺血性腦卒中發(fā)展為進展性腦卒中的獨立危險因素(P＜0.05)，這可能與PLR升高導致機體凝血功能亢進、炎癥反應加重有關[21]。

國外有研究顯示，進展性腦卒中患者的空腹血糖明顯高于非進展性腦卒中患者，高血糖患者腦卒中后病情更容易進展，且兩者之間明確相關[5]。長期高血糖狀態(tài)可上調機體的基質金屬蛋白酶活性，引起機體氧自由基蓄積及清除障礙，加速動脈粥樣硬化的進程，在急性缺血性腦卒中發(fā)生時，持續(xù)的高血糖狀態(tài)可進一步加重血-腦屏障的破壞，使血管內皮細胞通透性增加，繼發(fā)腦出血、腦梗死面積擴大，腦水腫加重，加速神經細胞缺血壞死，導致嚴重的神經功能障礙[22]。隨機血糖容易受到感染、飲食和環(huán)境的影響，數值波動較大，而HbA1c可反映過去6～8周的平均血糖水平，數值穩(wěn)定，可客觀地反映患者腦卒中前的血糖控制情況。KIM等[6]通過分析不同患者的磁共振影像后發(fā)現腦卒中前血糖控制不佳者的卒中面積較控制良好者大，并且指出HbA1c≥8%是腦卒中進展的獨立預測因子。本研究提示HbA1c是輕型缺血性腦卒中發(fā)展為進展性腦卒中的獨立危險因素(P＜0.05)，與國外研究結論相一致[6]。

綜上所述，臨床醫(yī)師可將入院時的NLR、PLR以及HbA1c水平作為預測輕型缺血性腦卒中發(fā)展為進展性腦卒中的指標，篩選出高危患者，及早干預，或可改善預后。當然，本研究也有局限性，本研究為單中心研究，樣本量較少，后期需要更多的研究來進一步探討NLR、PLR以及HbA1c在缺血性腦卒中患者中的臨床應用價值。