多線靶向治療聯(lián)合減瘤術(shù)、介入療法治療晚期胃腸外間質(zhì)瘤1例

陳珊，蔡一奇，張琳燁，張曉珂，宋文品，王鵬飛

1.溫州醫(yī)科大學(xué) 第一臨床醫(yī)學(xué)院（信息與工程學(xué)院），浙江 溫州 325035；2.溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 胃腸外科，浙江 溫州 325015；3.溫州醫(yī)科大學(xué) 第二臨床醫(yī)學(xué)院，浙江 溫州 325035

胃腸間質(zhì)瘤（gastrointestinal stromal tumor, GIST）是最常見的消化道間葉源性腫瘤，主要發(fā)生于消化道，僅少部分發(fā)生于肝、腸系膜、腹膜、腹膜后等其他部位[1]，稱為胃腸外間質(zhì)瘤（extragastrointestinal stromal tumor, EGIST），惡性程度較高。根治性手術(shù)切除聯(lián)合化療是其主要治療手段，但部分患者仍會出現(xiàn)復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移[2]?，F(xiàn)筆者報告晚期子宮直腸間隙內(nèi)GIST 1例，根治性手術(shù)后采用多線靶向藥物，聯(lián)合多次減瘤術(shù)、介入術(shù)治療，腫瘤控制較好，并結(jié)合該病例復(fù)習(xí)國內(nèi)外文獻(xiàn)如下。

1 病例資料

患者，女，48歲，因“確診胃腸間質(zhì)瘤11年，復(fù)發(fā)9年，加重1個月”入院。就診經(jīng)過見圖1。既往11年前因“下腹墜脹3個月余，排便習(xí)慣改變近1個月”至上海瑞金醫(yī)院就診，PET-CT提示：子宮直腸間隙內(nèi)見巨大軟組織密度灶，與子宮頸關(guān)系緊密，直徑7.8 cm×7.6 cm×7.4 cm，代謝異常增高，考慮惡性可能大。經(jīng)婦科、外科會診后，行細(xì)針穿刺病理學(xué)檢查結(jié)果示GIST，梭形細(xì)胞型，高危度，瘤細(xì)胞免疫組化結(jié)果：CD117（+）、DOG1（+）、Ki67 （20%+）。遂予伊馬替尼術(shù)前新輔助治療至腫塊縮小至5 cm后，于2010年10月行“盆腔腫物切除+部分陰道后壁切除+末端回腸造口術(shù)”，術(shù)后予伊馬替尼300 mg/d治療。2012年10月復(fù)查PET-CT：子宮后方與直腸間多發(fā)軟組織腫塊影，代謝增高，考慮惡性病變可能大。再次行腫塊穿刺病理示：GIST，考慮復(fù)發(fā)。遂伊馬替尼增量至400 mg po qd治療至2015年12月，持續(xù)5年余。2016年1月復(fù)查腫瘤進(jìn)展，盆腔腫瘤大小約3.8 cm×2.6 cm，改二線舒尼替尼37.5mg po qd新輔助化療后于2月行“盆腔胃腸間質(zhì)瘤減瘤術(shù)+Dixon術(shù)+末端回腸造口術(shù)”，術(shù)后繼續(xù)舒尼替尼37.5 mg po qd治療，定期評估腫瘤疾病穩(wěn)定（stable disease, SD）。靶向治療期間患者出現(xiàn)手足綜合征、高血壓病、白細(xì)胞減少、血小板減少、睡眠障礙等不良反應(yīng)，對癥治療后好轉(zhuǎn)。2017年5月復(fù)查MR提示：直腸右側(cè)占位灶（新發(fā)），評估疾病進(jìn)展（progressive disease, PD），6月行“經(jīng)陰道盆腔腫瘤切除術(shù)”，術(shù)后繼續(xù)舒尼替尼37.5 mg po qd治療。2020年5月復(fù)查MR示：直腸周圍間隙見團(tuán)塊狀異常信號影，大小4.6 cm×4.0 cm，遂行“Miles+盆腔間質(zhì)瘤切除+部分陰道切除+子宮肌瘤切除+右側(cè)卵巢囊腫切除”，腫瘤體積明顯減小，見圖2。術(shù)后病理提示符合GIST轉(zhuǎn)移，基因檢測示ckit 11 exon 11 c.1648-1672del PK550fs，后予伊馬替尼400 mg po qd治療。9月復(fù)查PET-CT提示：子宮直腸間隙內(nèi)GIST術(shù)后，盆腔多發(fā)結(jié)節(jié)伴代謝增高，考慮腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，且病灶累及右側(cè)肛提??；肝臟多發(fā)高代謝結(jié)節(jié)，全身多發(fā)骨及肌肉高代謝結(jié)節(jié)，均考慮轉(zhuǎn)移，見圖3。12月CT引導(dǎo)下行“肝S6段病損微波消融術(shù)”，過程順利，肝轉(zhuǎn)移灶略有縮小，術(shù)后予加強(qiáng)保肝支持治療，微波消融術(shù)前后對比見圖4。

圖1 患者就診經(jīng)過

圖2 第3次減瘤術(shù)前后盆腔CT圖像對比

圖3 全身PET-CT影像

圖4 肝臟微波消融術(shù)治療前后腹部CT圖像對比

患者1個月前盆腔MRI提示腫瘤體積較前增大，盆腔積液，骨盆多骨及股骨多發(fā)小結(jié)節(jié)。經(jīng)醫(yī)院多學(xué)科診療討論會討論后收治入院，擬診斷為“胃腸外間質(zhì)細(xì)胞瘤術(shù)后、肝繼發(fā)惡性腫瘤、盆腔繼發(fā)惡性腫瘤”于2021年7月13日行“盆腔結(jié)節(jié)碘125粒子植入術(shù)”：局麻后用18 G穿刺入盆腔內(nèi)病灶，掃描CT證實針尖到位后共植入碘125粒子5枚，過程順利，患者無訴明顯不適，術(shù)后1 d予以出院。粒子植入術(shù)前后對比見圖5。2021年9月MRI提示：盆腔多發(fā)結(jié)節(jié)，大小2.3 cm×1.4 cm，宮頸多發(fā)小結(jié)節(jié)，股骨多發(fā)小結(jié)節(jié)，腫瘤惡性轉(zhuǎn)移可能，ECOG評分4分，改用四線藥物瑞派替尼150 mg po qd治療至今。服藥以來規(guī)律門診復(fù)查，末次門診日期2022年5月20日，體檢示腹部正常，評估為瑞派替尼治療后SD。

圖5 植入粒子治療前后盆腔MRI圖像對比

2 討論

GIST 是源于胃腸道肌間神經(jīng)叢Cajal 細(xì)胞（interstitial cells of Cajal, ICC）或其干細(xì)胞的消化道間葉源性腫瘤[3]，與KIT和PPDGFRA突變有關(guān)[4]，其最常見的發(fā)病部位為胃（占51%），其次是小腸（占36%）。EGIST是起源于腹膜后、網(wǎng)膜等軟組織的間質(zhì)瘤，發(fā)病率僅為5%～10%，多見于中老年男性，中位發(fā)病年齡53歲[5]。直徑小于5 cm的小間質(zhì)瘤臨床癥狀較為隱匿，而腫瘤直徑大的間質(zhì)瘤患者可出現(xiàn)腸梗阻、腹脹、腹痛[6]，腫瘤破裂還可出現(xiàn)劇烈腹痛等急腹癥表現(xiàn)[7]，但消化道出血等典型的胃腸道癥狀較少[8]。其免疫表型與GIST類似，但其腫瘤直徑、核分裂象、危險度分級均提示更高的惡性程度[9]，伴有淋巴結(jié)浸潤者預(yù)后較差[10]。本例患者間質(zhì)瘤原發(fā)部位為直腸子宮間隙，屬EGIST，相似報道較少?；颊呒韧蛳赂箟嬅洠疟懔?xí)慣改變就診，病理診斷GIST，排除潰瘍性直腸炎、直腸癌、功能性腸病等消化道疾病，診斷明確。

根治性手術(shù)切除是治療原發(fā)腫瘤的最有效手段，EGIST就診時往往體積較大，手術(shù)應(yīng)警惕瘤體破裂。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移少見，故不常規(guī)行淋巴結(jié)清掃術(shù)[10]。術(shù)前腫瘤體積較大者可采用化療藥物新輔助治療以提高手術(shù)成功率，術(shù)后根據(jù)基因分型采用特異性靶向藥物治療。復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的晚期腫瘤患者，靶向藥物聯(lián)合手術(shù)是最佳的治療模式，尤其對特殊部位的腫瘤（如直腸），藥物治療可減少術(shù)中重要臟器損傷，提高獲益率。根據(jù)靶向藥物控制情況及腫瘤進(jìn)展是否穩(wěn)定決定手術(shù)方式。一般認(rèn)為，靶向藥物治療后腫瘤可出現(xiàn)局部緩解、局部進(jìn)展和廣泛轉(zhuǎn)移等幾種形式。RAUT等[11]發(fā)現(xiàn)對于局部緩解的患者，積極手術(shù)治療可獲得較好臨床獲益。局部進(jìn)展是否選用手術(shù)干預(yù)目前尚無定論，但對于廣泛轉(zhuǎn)移者，不建議手術(shù)治療[12]。曾有文獻(xiàn)報道原發(fā)性肝臟合并胰腺EGIST 1例，行胰腺粒子植入及肝臟微波消融聯(lián)合伊馬替尼治療，患者獲無進(jìn)展生存期1年余，提示對無法采用手術(shù)治療的患者，介入手術(shù)可減少腫瘤負(fù)荷，延緩疾病進(jìn)展。本例患者2010年病理檢查示高危EGIST，腫瘤體積大于5 cm，故采用伊馬替尼術(shù)前新輔助治療后行根治性腫瘤切除術(shù)，術(shù)后一線伊馬替尼治療，獲2年無病生存期。此后患者多次盆腔腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，予術(shù)前新輔助治療后積極行數(shù)次減瘤術(shù)治療，定期評估腫瘤SD。腫瘤全身多處轉(zhuǎn)移后，不采取手術(shù)干預(yù)，予肝轉(zhuǎn)移灶病損微波消融及盆腔粒子植入術(shù)等介入手段治療，患者癥狀稍有改善，腫瘤體積稍有縮小。因此我們認(rèn)為，對于晚期EGIST患者，靶向治療后局部進(jìn)展者，可積極聯(lián)合減瘤術(shù)治療，當(dāng)無法手術(shù)時，可考慮介入療法治療以降低腫瘤負(fù)荷，增加藥物治療效果。

用藥方面，由于EGIST發(fā)病率較低，目前尚無針對此類腫瘤的治療方案，故EGIST的靶向藥物主要參照GIST。根據(jù)NIH建議，伊馬替尼為目前GIST治療的一線用藥[13]，可阻斷酪氨酸激酶通路，適用于術(shù)前新輔助治療、術(shù)后輔助治療及無法手術(shù)患者的姑息治療。肝EGIST患者可獲得2年無病生存期[14-15]，但一項回顧性隊列研究發(fā)現(xiàn)仍有32%的患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移[16]，可能與繼發(fā)基因突變有關(guān)。舒尼替尼為一線用藥治療無效或出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移后的首選藥物[17]，外顯子11突變的患者中位無病生存期為5.6個月[18]，但其不良反應(yīng)較多，一項隨機(jī)對照研究發(fā)現(xiàn)83%實驗組患者出現(xiàn)藥物相關(guān)不良反應(yīng)，如貧血、白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少等。瑞戈非尼為目前三線用藥，但藥物相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率高達(dá)98%。瑞派替尼是廣譜KIT及PDGFR雙開關(guān)控制抑制劑，適用于對上述三種藥物耐藥的晚期GIST患者，三期臨床試驗證實瑞派替尼四線用藥中位無復(fù)發(fā)生存期為6.3個月[19]。2020版中國《CSCO胃腸間質(zhì)瘤臨床指南》將瑞派替尼作為晚期GIST的四線治療方案的第一類推薦。此外，一期臨床研究表明瑞派替尼在二線、三線治療中使用的無進(jìn)展生存期分別能達(dá)到10.7 個月和8.3個月，高于四線治療所獲得的5.5個月[20]；另一項國際多中心III期INTRIGUE研究數(shù)據(jù)顯示瑞派替尼對比舒尼替尼兩者無進(jìn)展生存期無顯著差異，但在客觀緩解率和安全性上更具優(yōu)勢[21]，且瑞派替尼已被納入2021版《中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）GIST診療指南》轉(zhuǎn)移性GIST二線治療的III級推薦，上述兩項研究結(jié)果均提示瑞派替尼早期用藥可使患者獲益。本例患者使用伊馬替尼獲無病生存期2年，與文獻(xiàn)報道相似，后因腫瘤進(jìn)展增量治療，持續(xù)5年余?；颊吒挠檬婺崽婺嶂委?年余，期間出現(xiàn)較嚴(yán)重不良反應(yīng)，與文獻(xiàn)報道相似?？紤]患者ECOG體力狀況評分高達(dá)4分，故選擇瑞派替尼作為三線用藥，治療期間患者整體情況較前好轉(zhuǎn)，現(xiàn)已用藥8個月余。我們希望未來積極開展更多瑞派替尼早期用藥的臨床研究，以增加晚期GIST患者無病進(jìn)展期和總體生存期。