誤診為幼年型特發(fā)性關(guān)節(jié)炎的兒童急性淋巴細胞白血病1例

劉晨曦，金瑩瑩，黃華，丁飛，楊珍，許雪梅，鮑圣芳，金燕樑

上海交通大學醫(yī)學院附屬上海兒童醫(yī)學中心 風濕免疫科，上海 200127

幼年型特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（juvenile idiopathic arthritis, JIA）是一組發(fā)生在16歲以前，關(guān)節(jié)炎持續(xù)時間≥6周，需排除感染、血液腫瘤、內(nèi)分泌和骨科等相關(guān)疾病后方可診斷的疾病，其分類診斷標準屬排他性診斷，缺乏特異性。急性淋巴細胞白血病（acute lymphoblastic leukemia, ALL）是白血病性幼稚淋巴細胞過度增生，浸潤到各組織和器官，引發(fā)一系列臨床表現(xiàn)的惡性血液病。ALL患兒可出現(xiàn)關(guān)節(jié)腫痛，并可作為前驅(qū)癥狀持續(xù)數(shù)周甚至數(shù)月，因此，以骨關(guān)節(jié)腫痛為首發(fā)癥狀的ALL極易被誤診為JIA而導致診療延誤。筆者報道1 例以骨關(guān)節(jié)腫痛起病，期間曾被誤診為JIA而予相關(guān)治療，最后于初診3個月后被確診為ALL的病例，旨在提高臨床醫(yī)師對于臨床僅以關(guān)節(jié)腫痛為起病特點的白血病的認識，從而減少誤診、漏診。

1 病例資料

患兒，男，6歲7個月，病初因“關(guān)節(jié)腫痛伴間斷發(fā)熱5 d”收治入上海兒童醫(yī)學中心風濕免疫科。患兒當時無明顯誘因出現(xiàn)左足、左腕和右肘關(guān)節(jié)疼痛，腫脹明顯，活動受限，無局部皮溫升高；伴有間斷發(fā)熱，熱峰38.7 ℃，白天為主，可自行降至正常。病程中無其他不適，體質(zhì)量無明顯下降，胃納飲食正常。既往史中，患兒起病前3個月余因跌倒出現(xiàn)雙手前臂疼痛，完善尺橈骨正側(cè)位片后考慮“雙側(cè)橈骨遠端青枝骨折可能”，予以石膏固定后恢復。個人史及家族史無異常。入院體格檢查：頸部可觸及散在腫大淋巴結(jié)，最大約1.5 cm×1 cm，質(zhì)軟，無明顯觸痛，活動度可；心、肺、神經(jīng)系統(tǒng)無異常，腹軟，肝脾不大；左足、左腕和右肘關(guān)節(jié)腫脹，關(guān)節(jié)觸痛且活動受限，其余關(guān)節(jié)無異常。住院期間血白細胞曾短暫下降，最低達3.05×109/L，淋巴細胞為主，持續(xù)3 d后自行恢復正常，其余兩系無明顯異常；血沉、C-反應蛋白一度升高，后自行降至正常；其他實驗室檢查，包括風濕免疫指標、肝腎功能、電解質(zhì)、乳酸脫氫酶等均正常。關(guān)節(jié)增強MRI示：髖關(guān)節(jié)和骶髂關(guān)節(jié)未見明顯異常，腕、肘、足等關(guān)節(jié)多發(fā)骨信號異常，主要表現(xiàn)為T1WI明顯低信號，T2WI明顯高信號且呈不均勻強化，考慮全身系統(tǒng)性病變或血液系統(tǒng)病變（見圖1）。第1次骨穿（穿刺部位為左髂后上棘）提示“粒系增生低下，為成熟階段細胞；淋巴細胞相對可見，為成熟淋巴細胞；紅系、巨核系未見；稀釋可能？”；第2次骨穿（穿刺部位為右髂后上棘）提示“粒系增生低下，形態(tài)未見異常；紅系增生明顯活躍，中幼紅細胞居多，形態(tài)未見異常；淋巴細胞未見異常；巨核細胞多見，產(chǎn)板巨核居多，粒系增生低下”。骨髓活檢提示“粒系增生低下”。之后，因關(guān)節(jié)腫痛緩解而未予藥物治療，出院診斷“肌肉骨骼系統(tǒng)其他部位診斷性影像檢查的異常所見”。但鑒于關(guān)節(jié)MRI影像學特點，仍高度懷疑兒童血液腫瘤性疾病，故囑出院后隨訪，定期復查血常規(guī)，并建議3 個月后再次復查關(guān)節(jié)MRI。

圖1 患兒起病初期關(guān)節(jié)MRI表現(xiàn)

1個月后門診隨訪時，患兒仍訴左手小指掌關(guān)節(jié)、右踝關(guān)節(jié)腫痛，但可自行緩解，復查血常規(guī)、鐵蛋白、乳酸脫氫酶、細胞因子、肝腎功能未見明顯異常，故未予特殊處理。

1個月半后患兒再次出現(xiàn)發(fā)熱和關(guān)節(jié)腫痛，于外院就診，復查血常規(guī)、鐵蛋白、乳酸脫氫酶、類風濕因子、抗核抗體滴度、抗核抗體譜、HLA-B27、抗瓜氨酸肽抗體等仍未見明顯異常，被診斷為“JIA（類風濕因子陰性多關(guān)節(jié)型）”，予塞來昔布、甲氨蝶呤（7.5 mg/次，每周1次）治療1周后關(guān)節(jié)痛無緩解，加用阿達木單抗（20 mg/次，兩周1次，共2次）治療。期間復查血常規(guī)，提示白細胞下降至2.91×109/L，淋巴細胞為主，血小板正常，血紅蛋白輕度下降，予以利可君升白細胞，并下調(diào)甲氨蝶呤劑量至每次6.25 mg。

3個月后患兒再次出現(xiàn)雙側(cè)脛前骨痛，呈游走性，伴有發(fā)熱，外院予第3次骨穿提示“骨髓中有86%異常幼稚淋巴細胞”，故轉(zhuǎn)診我院血液腫瘤科，再次完善骨穿及相關(guān)形態(tài)學、免疫學、細胞遺傳學和分子學檢查。骨穿涂片提示“有核細胞增生低下，以淋巴細胞增生為主，其中原幼淋巴細胞比例占71.2%，這些細胞形態(tài)規(guī)則且偏大，染色質(zhì)疏松，有些可見核仁；粒系增生減低，紅系增生減低，巨核細胞未見，血小板散在分布少”。免疫分型提示幼稚淋巴細胞為B系，融合基因檢測均陰性，染色體檢測為超二倍體。初次腰穿提示腦脊液常規(guī)、甩片無異常。最終被診斷為“ALL（低危）”，入組CCCGALL-2020低危方案化療。患兒化療后第19天微小殘留病灶（minimal residual disease, MRD）＜0.01%，繼續(xù)按照CCCG-ALL-2020低危方案進行，第46天MRD＜0.01%。目前進入大劑量甲氨蝶呤鞏固治療階段，鞏固治療期間腰穿腦脊液常規(guī)、生化、體液細胞學均陰性。骨痛較前緩解，無關(guān)節(jié)活動障礙。

2 討論

ALL是兒童最常見的惡性腫瘤，8.8%～20.6%的ALL患兒以骨或關(guān)節(jié)疼痛為首發(fā)癥狀[1-3]。由于在ALL發(fā)病初期，血常規(guī)可無明顯改變，且僅有33.3%～63.6%的患兒在首次外周血涂片檢查時發(fā)現(xiàn)幼稚細胞[2，4]，因此這類患兒極易因關(guān)節(jié)腫痛而被誤診為JIA，以致造成治療的延誤而影響預后。但是，在臨床表現(xiàn)、實驗室檢查以及相關(guān)影像學檢查方面，仍可對兩者進行鑒別。

首先，臨床表現(xiàn)上，JIA患兒的關(guān)節(jié)痛可累及包括小關(guān)節(jié)在內(nèi)的多個關(guān)節(jié)，且疼痛多發(fā)生在早晨，可有晨僵現(xiàn)象，午后可自行緩解；而ALL患兒的關(guān)節(jié)痛累及的關(guān)節(jié)數(shù)目少，且主要為踝、膝、肘、肩等大關(guān)節(jié)，疼痛不典型，以夜間為主，伴有局部皮溫的升高，并可出現(xiàn)突發(fā)干骺端的劇烈疼痛[5-8]，且這類ALL以男孩、B-ALL多見，平均年齡小于無骨關(guān)節(jié)疼痛的患兒[9]。也有研究發(fā)現(xiàn)，以骨關(guān)節(jié)痛為表現(xiàn)的ALL患兒較JIA患兒更易出現(xiàn)肝、脾、淋巴結(jié)腫大[10]，但包括發(fā)熱、皮疹等癥狀在內(nèi)的表現(xiàn)于兩者間的鑒別上缺乏特異性。本例患兒的骨關(guān)節(jié)累及范圍廣泛，疼痛性質(zhì)不典型，病初肝脾不大，此類臨床癥狀更易誤診為JIA。

其次，在實驗室檢查方面，BRIX等[11]的研究發(fā)現(xiàn)，ALL患兒與JIA患兒相比，三系下降更明顯，且中性粒細胞計數(shù)更低。同時，在鑒別ALL和JIA上，賦予了不同指標不同的權(quán)重，其中，血小板＜100×109/L、中性粒細胞計數(shù)＜1.0×109/L在提示ALL的發(fā)生上權(quán)重最高[6]。LOUVIGNé等[10]研究也發(fā)現(xiàn)，中性粒細胞計數(shù)＜2.0×109/L、血小板＜300×109/L在提示ALL發(fā)生上具有顯著意義。因此，對于三系變化，尤其是中性粒和血小板明顯改變的患兒，應及時完善骨髓穿刺。本例患兒病初血常規(guī)有短暫的白細胞輕度減少，但由于下降程度不大，且很快轉(zhuǎn)歸正常，其余兩系也均正常，結(jié)合骨穿報告粒系增生低下，因此未給予特殊干預；但隨訪過程中，患兒曾再次出現(xiàn)白細胞及中性粒細胞下降，當時僅考慮可能為甲氨蝶呤所致而減少了藥物劑量并予以利可君升白細胞。但是回顧本例患兒整個病程，結(jié)合文獻，可以總結(jié)出經(jīng)驗，在部分血常規(guī)有改變的患兒中，即使某一次骨穿未發(fā)現(xiàn)幼稚細胞，也同樣需警惕血液系統(tǒng)惡性疾病可能，必要時仍需要更換穿刺部位多次進行骨穿明確診斷。研究也發(fā)現(xiàn)，ALL與JIA患兒相比，乳酸脫氫酶升高多可超過2倍，血沉多可＞50 mm/h，而C-反應蛋白在兩者鑒別上缺乏特異性[11]。本例患兒的上述檢查指標基本保持在正常范圍。

最后，在影像學檢查方面，研究指出，ALL患兒常見的三種MRI信號異常類型包括“點狀病灶型”“骨髓水腫型”和“彌漫性非均質(zhì)型”[12]，且由于發(fā)生白血病的患兒骨髓組織被白血病細胞取代，發(fā)生骨髓的逆轉(zhuǎn)換，即由脂肪含量較高的黃髓向脂肪含量少的紅髓轉(zhuǎn)換，因此在T1WI上會呈彌漫性低信號，而在脂肪抑制序列STIR上呈彌漫性高信號[13]。除此之外，ALL患兒可出現(xiàn)病變部位的透亮帶、硬化、溶骨性改變及增厚等，而關(guān)節(jié)積液、骨質(zhì)減少在鑒別ALL和JIA上缺乏特異性[14]。本例患兒多部位的MRI可見T1WI明顯異常低信號，T2WI高信號，且不均勻異常強化，因此需要考慮ALL的可能。至于病初2次骨穿均未提示白血病，我們考慮可能和骨髓被腫瘤細胞灶性浸潤有關(guān)。因為病初骶髂關(guān)節(jié)MRI未見明顯異常，所以推測當時骶髂關(guān)節(jié)可能暫未侵犯到，而那2次骨穿的穿刺部位分別為左、右髂后上棘。此外，本例患兒初診時僅完善骨穿涂片和活檢，沒有進一步完善流式免疫分型檢查、染色體檢查等，這也可能是造成診斷延誤的原因。由此我們也得出經(jīng)驗，對于臨床高度懷疑血液腫瘤性疾病，尤其骨穿涂片陰性時，應同時完善流式免疫分型檢查，以提高診斷的敏感度，及時篩查出血液病患兒。

綜上所述，以骨關(guān)節(jié)疼痛為首發(fā)癥狀的ALL與JIA有時較難鑒別，必要時需更換穿刺部位，甚至多部位、多次進行骨穿，此外應同步完善流式免疫分型檢查、染色體檢查等，以減少漏診的發(fā)生；對于臨床高度懷疑血液腫瘤性疾病，但又找不到客觀證據(jù)的患兒，可予以非甾體類抗炎藥對癥處理，切忌匆忙予以甲氨蝶呤和生物制劑治療，并需要定期隨訪血常規(guī)和影像學檢查。