富馬酸替諾福韋酯與恩替卡韋治療慢性乙型肝炎的療效及其對炎癥因子的影響

李君，鄧旭平，王晨

(馬鞍山市人民醫院感染性疾病科，安徽 馬鞍山 243000)

據統計，全球慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染者約2.57億，每年因HBV感染相關疾病死亡人數高達幾十萬[1]。我國慢性HBV感染者約7 000萬，其中慢性乙型肝炎(CHB)人數為2 000～3 000萬，防治形勢嚴峻[2]。目前，抗病毒治療是臨床干預CHB的關鍵策略，富馬酸替諾福韋酯(TDF)與恩替卡韋(ETV)是臨床推薦的一線CHB治療藥物，二者均屬于核苷酸類藥物，可在HBV逆轉錄酶結合位點與天然核苷發生競爭性結合，從而抑制HBV-DNA復制[3]。既往研究[4]顯示，TDF、ETV耐藥性均較低，可有效改善肝臟組織學，降低肝癌發生風險。但由于CHB患者基數大、治療周期長，選擇更有效、安全、經濟的CHB治療藥物可使廣大患者受益，目前已成為臨床關注的重點。基于此，本研究擬探討TDF與ETV治療CHB的療效及其對炎癥因子的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年1月至2021年1月馬鞍山市人民醫院收治的CHB患者120例，按治療方案不同分為TDF組與ETV組，每組各60例。納入標準：(1)年齡≥18歲；(2)符合CHB臨床診斷標準[5]；(3)首次采用TDF、ETV治療；(4)可按醫囑堅持服藥及定期復查。排除標準：(1)合并其他肝炎病毒及人體免疫缺陷病毒(HIV)感染者；(2)患有嚴重器質性病變或自身免疫系統疾病者；(3)合并肝硬化、肝癌、藥物性肝損害、酒精性肝病者；(4)既往有抗HBV治療史者。本研究已通過醫學倫理委員會批準，且所有患者均簽署知情同意書。兩組性別、年齡、病程、CHB家族史、肝功能分級等一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2 方法

(1)TDF組口服富馬酸替諾福韋二吡呋酯片 [葛蘭素史克(天津)有限公司] 治療，用法用量：空腹或隨餐服用，300 mg/次，1次/d，連續服用48周。(2)ETV組口服恩替卡韋片(中美上海施貴寶制藥有限公司)治療，用法用量：空腹服用，0.5 mg/次，1次/d，連續服用48周。治療期間，禁止使用其他抗HBV藥物與免疫調節藥物，治療后12、24及48周入院復查1次。

1.3 觀察指標

(1)抗病毒療效：包括HBV-DNA轉陰率、乙型肝炎e抗原(HBeAg)血清學轉換率、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)復常率。(2)HBV-DNA水平：于治療前及治療后12、24、48周，采用實時定量聚合酶鏈反應法定量檢測HBV-DNA水平。(3)肝功能：于治療前及治療后12、24、48周，采用全自動生化分析儀檢測血清中ALT、天門冬氨酸氨基轉氨酶(AST)、總膽紅素(TbiL)、白蛋白(ALB)水平，同時采用肝臟彈性超聲檢測肝臟硬度。(4)炎癥因子：于治療前、治療后48周，采用酶聯免疫吸附法檢測血清腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-17(IL-17)、IL-22表達水平。(5)不良反應發生情況。

1.4 統計學分析

2 結果

2.1 抗病毒療效比較

治療后12、24、48周，兩組HBeAg血清學轉換率、ALT復常率比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后48周，TDF組HBV-DNA轉陰率高于ETV組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組抗病毒療效比較[n(%)]

2.2 HBV-DNA水平比較

治療前，兩組HBV-DNA水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)。治療后12、24、48周，兩組HBV-DNA水平降低(P<0.05)；且治療后48周，TDF組低于ETV組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組HBV-DNA水平比較

2.3 肝功能比較

治療前，兩組血清ALT、AST、TBiL、ALB水平及肝臟硬度比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。治療后12、24、48周，兩組血清ALT、AST、TBiL、肝臟硬度降低(P<0.05)，ALB水平升高(P<0.05)；治療后48周，TDF組血清ALT、AST及肝臟硬度低于ETV組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組治療前后肝臟相關指標比較

2.4 炎癥因子水平比較

治療前，兩組血清TNF-α、IL-17、IL-22水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后48周，兩組血清TNF-α、IL-17、IL-22水平降低(P<0.05)，且TDF組低于ETV組(P<0.05)。見表5。

表5 兩組治療前后炎癥因子水平比較

2.5 不良反應比較

兩組均未發生嚴重不良反應，且總不良反應發生率比較，差異無統計學意義(χ2=0.686,P=0.408)。見表6。

表6 兩組不良反應發生率比較[n(%)]

3 討論

CHB是由HBV持續感染引起的，HBV屬于雙鏈環狀DNA病毒，由編碼病毒聚合酶、HBsAg、HBcAg、HBeAg及HBx蛋白的基因組構成，全長約3.2 kb。HBV有較強的抵抗力，可侵入肝細胞，并以負鏈DNA為模板整合到宿主基因中，從而導致HBV持續感染[6-7]。既往研究[8]顯示，在未進行抗病毒干預的情況下，CHB發展為肝硬化的年發生率為2%～10%，由肝硬化代償期進展為失代償期的年發生率為3%～5%，而失代償期肝硬化患者5年生存率僅有14%～35%；此外，HBV感染者患肝細胞癌的風險較高，嚴重威脅人類生命健康。

CHB的治療目標為：最大限度長期抑制HBV復制，減輕肝細胞炎癥反應及肝纖維化，延緩或減少肝硬化、肝衰竭、肝細胞癌等的發生，同時提高患者生命質量[9]。因此，CHB的核心環節為抗病毒治療。目前，國內已批準上市的抗HBV藥物分為兩大類，一類是核苷酸類似物(NAs)，主要包括TDF、ETV、拉米夫定、替比夫定、阿德福韋酯等；另一類是干擾素-α(INF-α)，包括普通INF-α、Peg-INF-α[10]。其中NAs抗HBV機制為與天然核苷酸競爭性結合HBV聚合酶位點，從而降低HBV聚合酶活性，抑制HBV-DNA鏈的延伸及合成[11]。2019版中國CHB防治指南[5]將TDF、ETV作為首選抗HBV治療藥物，但何種藥物更有優勢，尚未有定論。HBV-DNA轉陰率、HBeAg血清學轉換率、ALT復常率是臨床評估抗HBV療效的主要指標。本研究顯示，治療后48周，TDF組HBV-DNA轉陰率高于ETV組，HBV-DNA水平顯著低于ETV組，表明TDF、ETV的短期抗HBV效果相近，可能TDF的長期療效更好。既往多項研究[12-13]發現，TDF的病毒學應答率隨著治療時間的延長而逐漸升高，也說明TDF具有更好的長期療效。

本研究顯示，與治療前相比，治療后12、24、48周兩組血清ALT、AST、TBiL、ALB水平及肝臟硬度顯著降低，且治療后48周TDF組血清ALT、AST、肝臟硬度值低于ETV組，表明二者均能有效改善CHB患者肝功能，其中TDF的長期效果更好。目前，臨床對TDF、ETV治療CHB的研究存在兩種觀點，一種是二者臨床療效、安全性無差異[14]；第二種是TDF的長期療效及用藥成本優于ETV[15]。肝細胞炎癥壞死是CHB的主要病理性特征，近年研究[16]顯示，Th1/Th2、Treg/Th17細胞失衡與CHB的發病機制密切相關。TNF-α是Th1型細胞分泌的一類細胞因子，具有促炎作用，其水平升高可促使肝血管病變。Treg/Th17型細胞失衡發生于CHB的不同階段，平衡向Treg一側移動，主要表現為免疫耐受，炎癥反應加重[17]。IL-17、IL-22是Th17細胞分泌一類促炎因子，不僅能直接損傷肝細胞，還能誘發細胞因子網絡反應，加重肝損傷進程。本研究結果顯示，治療后48周，TDF組血清TNF-α、IL-17、IL-22水平顯著低于ETV組，表明TDF的炎癥改善作用更顯著。陳沖等[18]研究顯示，ETV可顯著降CHB患者血清促炎因子水平，并認為這可能是ETV的抗病毒機制之一。據此推測，TDF的炎癥調節作用優于ETV。本研究中，兩組均未發生嚴重不良反應，且頭痛、惡性、疲勞、血肌酐升高等輕度不良反應發生率比較差異無統計學意義，表明TDF、ETV治療CHB具有較高的安全性。

綜上所述，從遠期效果分析，TDF治療CHB的效果更佳；同時，降低血清炎癥因子表達可能是TDF、ETV發揮抗病毒、改善肝損傷的重要機制。