安羅替尼聯合肝動脈化療栓塞術治療晚期肝癌的療效及對血清腫瘤相關因子的影響

郭穩穩，程昌盛，吳燕，林學祥，賴輝強

(廣西壯族自治區桂東人民醫院肝病科，廣西 梧州 543000)

肝細胞肝癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是世界范圍內有著高發病率的惡性腫瘤，70 %～85 %患者確診時已為中晚期，錯失理想的手術機會[1-2]。肝動脈化療栓塞術(hepatic artery chemoembolization，TACE)是目前首選用于中晚期HCC的局部介入治療手段，能有效阻斷腫瘤組織血供，控制腫瘤惡化，延長患者生存期[3]。但TACE作為姑息性治療手段，無法造成腫瘤徹底壞死，極易復發[4]。因此，如何提高中晚期HCC的療效是臨床致力于研究的方向。研究[5]表明，腫瘤的增殖與新生血管緊密關聯，通過對腫瘤血管新生產生抑制作用，進而阻止腫瘤生長。安羅替尼是一種新型的小分子酪氨酸激酶抑制劑(TKI)，能有效抑制血管內皮生長因子(VEGF)、血小板衍生生長因子(PDGF)等多種受體活性，有抑制腫瘤血管新生和抗腫瘤生長的作用。目前，安羅替尼在胃癌、乳腺癌及肺癌等多種惡性腫瘤中，均顯示出較好的抗腫瘤活性[6-7]，但關于其在晚期HCC治療中的應用報道尚少。本研究旨在探討安羅替尼對晚期HCC患者TACE治療的增效作用及對血清腫瘤標志物和VEGF、PDGF等指標的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年1月至2020年12月廣西壯族自治區桂東人民醫院治療的50例晚期HCC患者為研究對象，根據治療方式不同分為觀察組和對照組，每組各25例。本研究經院倫理委員會審核批準，兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。納入標準：(1)原發性HCC；(2)巴塞羅那臨床肝癌(BCLC)分期屬于B、C期；(3)Child-Pugh肝功能分級為A或B級；(4)預計生存期>3個月；(5)美國東部腫瘤協作組(ECOG)評分為0～2分。排除標準：(1)合并重要臟器功能不全；(2)嚴重凝血功能異常者；(3)接受射頻消融術或應用其他抗腫瘤藥物等其他治療者；(4)合并其他類型惡性腫瘤者；(5)有化療禁忌癥者。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 方法

(1)對照組患者行TACE治療，具體方法如下：行局部浸潤麻醉后，行股動脈穿刺插管(采用Seldinger技術)，予以選擇性肝動脈造影，確定導管位置良好后，予以洛鉑40 mg+氟尿嘧啶1.0 g灌注，然后將藥物混合乳劑(由表柔比星10 mg加入罌粟乙碘化油15 mL混合并充分乳化而成)注入到腫瘤病灶，最后予以聚乙烯醇微球1 g實施鞏固栓塞處理。(2)觀察組患者在上述治療基礎上予以鹽酸安羅替尼膠囊(正大天晴藥業集團)治療，12 mg/d，于早餐前口服，連續用藥14 d后休息7 d。療程均為21 d。治療期間進行血壓、心電圖、肝腎功能、血常規等密切監測，記錄不良反應。

1.3 觀察指標

(1)臨床療效：TACE術后1個月，參照實體瘤療效評價標準(RECIST 1.1)[7]進行近期客觀療效評價，分完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩定(SD)、疾病進展(PD)，疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)例數/總例數×100%；客觀緩解率(ORR)=(CR+PR)例數/總例數×100%。(2)腫瘤標志物水平：于治療前和治療后(TACE術后1個月)，采集患者空腹靜脈血5 mL，3 000 rpm離心進行血清分離，測定AFP、糖鏈抗原199(CA199)和癌胚抗原(CEA)水平。(3)血清VEGF、PDGF和谷氨酰胺轉肽酶(GGT)水平： VEGF、PDGF采用酶聯免疫吸附法；GGT的測定采用化學發光微粒子法，檢測操作嚴格按試劑盒說明書進行。(4)不良反應參照常見不良事件評價標準(CTCAE4.0)進行評價。

1.4 統計學分析

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較

術后1個月，觀察組患者DCR高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)；兩組患者ORR比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組患者臨床療效比較[n(%)]

2.2 兩組患者血清腫瘤標志物水平比較

治療前，兩組患者血清AFP、CA199、CEA水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)。術后1個月，兩組患者 AFP、CA199、CEA水平均降低(P<0.05)，且觀察組低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者血清腫瘤標志物比較

2.3 兩組患者血清VEGF、PDGF、GGT水平比較

治療前，兩組患者血清VEGF、PDGF、GGT水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)。術后1個月，兩組患者VEGF、PDGF、GGT水平均降低(P<0.05)，且觀察組低于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者血清VEGF、PDGF、GGT水平比較

2.4 兩組患者不良反應發生情況比較

不良反應主要包括白細胞降低、血小板計數降低、血紅蛋白降低、中性粒細胞降低等，以1～2級反應為主。兩組患者不良反應情況比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表5。

表5 兩組患者不良反應發生情況比較[n(%)]

續表5

3 討論

TACE是目前首選的HCC非手術治療手段，通過對血管實施機械性栓塞處理并予以化藥注入，可有效對腫瘤血供產生破壞作用，使腫瘤細胞發生壞死、縮小，有效殺傷癌細胞[8]，但TACE術后易出現復發。有研究[9]發現，TACE術后造成的腫瘤缺血缺氧環境，會引起VEGF表達上調，誘導血管新生，進而致使腫瘤復發、轉移。研究[10]表明，抗血管生成藥物索拉菲尼聯合TACE能夠有效抑制腫瘤新生血管生成，從而抑制腫瘤復發。安羅替尼是基于索拉菲尼改造而來，不僅能夠對腫瘤生長產生直接抑制作用，還能夠對腫瘤新生血管生成發揮阻斷作用，為聯合治療提供了依據。

本研究結果顯示，觀察組患者DCR高于對照組(P<0.05)；血清AFP、CA199、CEA低于對照組(P<0.05)，表明安羅替尼聯合TACE治療晚期HCC能下調腫瘤標志物表達，提高療效。安羅替尼作為一種新型小分子TKI，對VEGFR1～3、PDGF等多個靶點有著強效抑制作用，進而發揮影響血管新生、抗腫瘤生長的作用。目前，安羅替尼已獲批用于晚期肺癌的三線治療和軟組織肉瘤的二線治療[11]。關于胃癌、肺癌、食管癌等實體瘤的II/III期臨床試驗[12-13]，已經顯示安羅替尼的良好抗腫瘤效應。研究[14]表明，安羅替尼能夠有效抑制肝內膽管細胞癌細胞HCCC-9810的增殖、轉移，且相比索萊菲尼，其與HCCC-9810有著更高的親和力。安羅替尼對HCC的生長可能有抑制作用，但其臨床療效仍有待進一步證實。

血管新生是腫瘤增殖、轉移的重要途徑[15]。在HCC發生發展過程中，VEGF、PDGF等血管生成因子產生增多，促進腫瘤相關血管新生，為腫瘤增殖、分化和轉移創造良好的血管微環境。研究[16]顯示，在肝癌中，血清VEGF表達上調，且可作為病情發展和預后評估指標。GGT源于肝臟組織，參與著生物轉化、核酸代謝等多種生物過程，研究[17]表明，GGT水平增高與HCC患者術后預后不良有關。本研究結果顯示，觀察組患者血清VEGF、PDGF和GGT水平低于對照組(P<0.05)，提示安羅替尼聯合TACE治療HCC能夠下調VEGF、PDGF和GGT水平，從而提高抗腫瘤效應。本研究還顯示，安羅替尼主要不良反應包括手足綜合征(24.00%)、蛋白尿(24.00%)、高血壓(16.00%)，均屬于1～2級不良反應，并且相比對照組未明顯增加不良反應，說明安羅替尼安全性較好。本研究存在局限性，首先樣本量小，統計分析難免存在偏倚，其結論有待進一步驗證；其次，由于該藥在本院應用時間尚短，患者隨訪時間也較短，未能進行遠期生存分析，有待繼續隨訪患者生存期以充分評價安羅替尼的抗HCC療效。

綜上，安羅替尼聯合TACE治療晚期HCC，能夠降低血清腫瘤相關因子水平，療效顯著，并且不良反應可耐受，安全性較高。