ICU患者腸內營養相關性腹瀉列線圖預測模型構建

謝文亮，張清

歐洲重癥監護醫學會(European Society of Intensive Care Medicine，ESICM)在《危重患者早期腸內營養臨床實踐指南》中提出，ICU患者若消化系統無特殊異常，應于24～48 h 內給予腸內營養(Enteral Nutrition，EN)支持[1]。然而，在不斷擴大腸內營養在ICU的適用人群，盡可能地縮短ICU患者胃腸道空置期的同時，腸內營養并發癥發生率也在不斷攀升，其中以腹瀉最常見[2]。有研究顯示，ICU患者腸內營養相關性腹瀉(Enteral Nutrition-associated Diarrhea，ENAD)發生率為48.6%～89.0%[3-4]。而其他原因導致的腹瀉發生率僅為2%～25%[5]。腹瀉不僅限制了腸內營養的實施，還會導致人體內環境紊亂、免疫力低下，多器官功能減退等。因此，盡早識別ENAD的高危人群，及時有效地采取干預措施，有助于改善ICU患者疾病預后。目前，關于ENAD的報道主要集中于危險因素的探討[6-7]和基于循證醫學的證據總結[8]，缺乏針對ENAD建立預測模型的研究。本研究回顧性收集ICU患者在EN實施過程中的相關資料，探索ENAD的危險因素，構建風險預測模型，并以列線圖形式展示，以期為臨床醫護人員提供可靠、便捷的評估工具，指導臨床采取及時有效的干預措施。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2015年8月至2020年5月在天津醫科大學總醫院空港分院入住ICU且行腸內營養治療的患者資料共計335例。納入標準：①符合腹瀉的定義[9]，且發生于腸內營養開始后2 d；②采用袋鼠泵+恒溫加熱器輸注方式或推桿喂食器頓服方式實施腸內營養;③年齡≥18歲且入住ICU>72 h。排除標準：①患有腹瀉相關性疾病[10]；②住院期間接受放化療；③腹瀉發生于實施腸內營養前；④腸內營養開始后服用過瀉藥或行人工助便治療；⑤抗生素相關性腹瀉[11]；⑥感染性腹瀉[12]。本研究根據文獻資料，ICU腸內營養相關性腹瀉的發生率為32%，容許誤差控制在2%，可信度保證在95%，采用單純隨機抽樣，估算樣本含量為334.37≈335(人)。

1.2方法

1.2.1調查工具 通過回顧國內外文獻，自行設計ENAD危險因素調查表，并將其應用于20例ICU患者，對不符合臨床實際情況的內容進行刪減，最終請臨床專家進行確認和修改。包括五部分指標：一般資料(年齡、性別、ICU住院時間、總住院時間、主要診斷、APACHE-Ⅱ評分)；腸內營養(EN實施時間)；臨床治療(禁食時間、機械通氣)；藥物應用(是否使用廣譜抗生素[13]、廣譜抗生素使用時間、腸外營養(TPN)使用時間、抑酸藥使用時間、是否使用胃腸動力藥、服用鉀制劑時間、益生菌使用時間、是否使用維生素B6)；實驗室指標(肌酐水平、白細胞計數、血紅蛋白水平、白蛋白水平)，共計21個指標。

1.2.2資料收集方法 取得資料收集單位的同意和許可，查閱2015年8月至2020年5月，天津市某三甲醫院的ICU病房行腸內營養患者病歷，非腸內營養相關因素的統計均截止于開立EN醫囑的時間，EN時間統計截止于患者發生腹瀉或者停用腸內營養治療，采用雙人查對的方法收集所需資料。

1.3統計學方法 采用EpiData3.1軟件進行數據庫建立及數據錄入與核查。采用R3.5.3軟件中的caret package和ROCR package 進行模型的構建和驗證，采用rms package繪制列線圖。對于計量資料用Shapiro-Wilk test檢驗正態性，以中位數(四分位數)來表示。依據計量變量的分布情況，采用t檢驗或 Wilcoxon秩和檢驗進行對比分析。計數資料采用例數和百分數(%)表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法；為了保證模型中連續變量與因變量的線性關系，使用R語言中限制立方樣條函數將全部連續變量進行預處理(當n≥100時，RCS函數節點數為5[14])。對單因素分析差異有統計學意義的因素進行多因素logistic回歸分析，自變量的篩選依據AIC信息準則，AIC值最小為統計學最優logistic回歸模型。使用方差膨脹系數(VIF)衡量模型中自變量的多重共線性程度，并采用列線圖展示模型。采用受試者工作特征(ROC)曲線評價模型區分度，模型的診斷臨界值由約登指數最大確定。采用Bootstrap法進行內部驗證，并繪制校正曲線分析模型的準確度；采用決策曲線分析(Decision Curve Analysis，DCA)評價模型的有效性。本研究對臨床預測模型研究內容的報告遵循 TRIPOD 聲明[15]。檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1ICU患者一般資料 本研究共納入有效病例335例，其中男188例，女147例;年齡62.0(48.5，72.0)歲，其中>60歲102例。發生腹瀉163例(48.66%)；未發生腹瀉172例(51.34%)。使用有創呼吸機45例(13.43%)，死亡32例(9.55%)。

2.2ICU患者ENAD單因素分析 兩組基本情況比較，見表1。不同資料患者腹瀉發生率比較，見表2。

表1 兩 組 基 本 情 況 比 較 M(P25,P75)

表2 不同資料患者腹瀉發生率比較 例(%)

2.3ICU患者ENAD多因素logistic回歸分析結果 以是否發生腹瀉為因變量(否=0，是=1)，將單因素分析結果有統計學意義的自變量納入多因素logistic逐步回歸模型，結果見表3。預測概率P=ex/1+ex,其中e為自然對數，X=-4.762+0.163×APACHE-Ⅱ評分+0.419×口服鉀制劑時間+1.794×是否使用胃腸動力藥+0.221×禁食時間-1.461×白蛋白水平。自變量賦值：APACHE-Ⅱ評分、口服鉀制劑時間為實際值；是否使用胃腸動力藥(未服用=0，服用=1)；禁食以實際時間為準；白蛋白水平(≥35 g/L=1，<35 g/L=0)。

表3 腸內營養相關性腹瀉的多因素逐步logistic回歸分析

2.4ENAD列線圖模型構建 基于多因素logistic逐步回歸分析結果，建立列線圖模型，見圖1。每個變量不同的取值通過垂直線在列線圖頂端的評分標尺上獲得相應的積分(默認為0～100分)，然后將所有變量的積分相加為總分，進而通過總分線在列線圖底部的預測線上得到相應的預測風險值。

圖1 ENAD的列線圖模型預測模型

2.5預測模型驗證 預測模型的ROC曲線下面積為0.940(95%CI：0.893～0.972)，靈敏度為81.82%，特異度為91.18%，準確的為86.57%，最大Youden指數0.73所對應的預測臨界值為122分，得分≥122分為高危患者。采用Bootstrap對模型進行內部驗證，校正曲線結果顯示列線圖模型預測ENAD發生風險與實際ENAD發生風險平均絕對誤差為0.048，預測值同實測值基本一致，說明準確度良好。本研究采用決策曲線分析(Decision Curve Analysis，DCA)對列線圖預測模型的臨床價值進行評價，其中橫坐標為閾值概率(Threshold Probability，Pt)，縱坐標為患者凈獲益率(Net Benefit，NB)，曲線下面積越大，患者臨床獲益越大。本研究列線圖預測模型在一個很大的Pt(0.01～0.95)區間范圍內，患者的DCA曲線下面積最大，這意味著列線圖預測評分體系在ICU患者凈獲益情況良好，使用列線圖預測模型將獲得更多益處。

3 討論

3.1ENAD現狀分析 腹瀉是ICU患者腸內營養的常見并發癥[16]。本研究結果表明，ICU患者ENAD的發生率為48.66%，接近莫雪秋等[17]調查結果(42.8%)，低于Yahyapoor等[18]研究結果(66%)。相關研究表明，ENAD與諸多不良預后密切相關，包括電解質不平衡、脫水、細菌移位和睡眠剝奪等[19-20]。因此，實施早期個體化預測和處置十分必要。目前，已有學者針對術后患者腸內喂養不耐受(腹痛、腹脹、腹瀉)問題，建立列線圖預測模型[21]。ICU護士作為腸內營養治療的直接參與者，便于使用科學量化的評估工具對ICU患者能否發生ENAD進行有效的預判，并采取因地制宜的個體化護理措施，從而提高護理質量、降低護士的工作成本和護理難度、促進患者康復，具有一定的現實意義。

3.2ICU患者發生ENAD的危險因素分析 ①本研究發現，APACHE-Ⅱ評分是ENAD的獨立危險因素。Yahyapoor等[18]研究表明，ICU患者發生腹痛、腹脹、腹瀉等癥狀均與APACHE-Ⅱ評分增加有關，與本研究結論一致。原因可能在于ICU患者頻繁出現內環境紊亂、酸堿平衡失調、呼吸循環竭等情況，腸道發生了病理生理改變(如腸腔通透性增加，電解質失衡和免疫反應改變等)，腸道基本功能喪失，引發腹瀉。因此，對于APACHEⅡ評分較高的患者給予腸內營養時要動態評估消化系統情況，及時調整腸內營養液的速度和濃度，降低應激對消化系統的不利影響；盡量使用腸內營養泵間斷滴注，以提高患者的耐受性，降低腹瀉的發生率[22]。②口服鉀制劑也是既往文獻中最常報道的與ENAD有關的危險因素之一[6,23]。本研究結果顯示，口服鉀制劑時間是ENAD的危險因素，口服鉀制劑時間越長，ENAD的發生風險越高，與王奉濤等[24]研究結果相符。因為口服鉀制劑是高滲性電解質類藥物，長期服用易引起腸腔內大量液體潴留，超過小腸自身吸收能力時可誘發腹瀉。因此，針對長時間口服鉀制劑的ICU患者，護士應給予充分稀釋的鉀制劑口服，以減少ENAD的發生，必要時可以考慮臨時靜脈補鉀策略。③本研究結果顯示，使用胃腸動力藥是ENAD的獨立危險因素，這與陳衛挺等[25]研究結果一致。既往研究表明，ICU患者病情危重，消化系統多處于應激狀態，臨床上常使用胃腸動力藥幫助患者恢復胃腸蠕動功能，減輕腹脹等不適癥狀，但患者胃腸蠕動加快，極易誘發腹瀉[26]。因此，建議臨床盡量采取在腸內營養液中加入膳食纖維或生物制劑等方法，可有效促進腸道蠕動，緩解腹脹和便秘，又不增加腹瀉的風險[4,27]。④本研究發現，行EN前禁食時間為ENAD的獨立危險因素，這與危娟等[3]研究結果一致。ICU患者腸內營養前的禁食時間越長，給予腸內營養后發生腹瀉的風險越高。原因可能是長期禁食腸道黏膜缺乏食物的理化刺激，導致腸內黏膜層受損，發生腸道“廢用性功能減退”，引起食物吸收障礙。因此，根據《重癥患者早期腸內營養臨床實踐專家共識》，ICU患者應盡早開展EN治療，即患者入住ICU 24～48 h內應小劑量、低濃度、低速度補充腸內營養，并保持腸內營養液溫度在38～40℃。從而降低因長期禁食引起的胃腸道并發癥的發生。⑤本研究結果顯示，白蛋白水平(<35 g/L)是ENAD的獨立危險因素，與相關[28]研究結果一致。當患者血漿白蛋白水平低時，血漿膠體滲透壓隨之降低，水分向外周組織轉移，引起腸黏膜水腫，導致營養吸收障礙發生腹瀉。積極糾正低蛋白血癥的同時進行早期腸內營養支持，能有效減少腹瀉的發生。隨著低蛋白血癥的改善，逐步提高EN劑量和濃度。

3.3列線圖的驗證與應用 logistic回歸結果的可視化常采用列線圖形式，它可實現對臨床不良事件的精準預測。本研究基于患者的疾病相關性因素、腸內營養液相關性因素、藥物相關性因素及實驗室指標，探索ENAD的獨立危險因素并構建列線圖模型，ROC曲線下面積為0.940,校正曲線中的實際預測曲線無限接近理想曲線，提示列線圖的校準度高。決策曲線分析表明列線圖的預測性能遠高于各獨立危險因素的預測性能，說明該列線圖使ICU患者的凈獲益情況達到最佳。本研究的列線圖應用簡便，依據各變量的取值向第一條線(評分線)作垂直線，即可得到變量對應得分，匯總得分后在總分線向底線(ENAD發生風險線)作垂直線即可得到ENAD的發生概率。因此，本研究的列線圖能為ICU患者提供個性化的、準確度高的ENAD風險估計。

4 小結

本研究通過單因素和多因素 logistic回歸分析篩選出了ENAD的5個獨立危險因素，即APACHE-Ⅱ評分、口服鉀制劑時間、使用胃腸動力藥、禁食時間、白蛋白水平，構建了風險預測模型，并繪制出列線圖，結果顯示預測模型具有良好的區分度與準確度。列線圖直觀、形象、易于操作，醫護人員可以根據每項危險因素的評分累加獲得ENAD的綜合風險，可實現個體化預測，便于臨床工作者對患者進行評估。該模型可以有效預測ICU患者ENAD的發生，評價指標在開始行腸內營養時即可獲得，可為ICU醫護人員及時采取預防性護理干預提供借鑒。作為單中心回顧性研究，無法完全避免數據的選擇性偏倚。但本研究病例數量有限，結果尚需大樣本病例驗證。此外，本模型為兼顧實用性和準確性，并未納入一些收集難度較高和尚未廣泛普及的變量。有研究還認為年齡、機械通氣、抑酸藥物(質子泵抑制劑)、益生菌、維生素B6等是ENAD的危險因素，但在本研究多因素logistic分析中兩組患者比較無明顯差異。因此，有待進一步的多中心、大樣本的前瞻性隨機對照試驗進行進一步論證。另外，本研究列線圖預測模型尚未通過外部驗證，這將是下一步重點研究的課題。