來曲唑片聯合枸櫞酸氯米芬膠囊治療多囊卵巢綜合征所致不孕癥的臨床療效

周春麗

（南昌天使婦產醫院婦產科，江西 南昌 330000）

多囊卵巢綜合征為女性常見婦科疾病，多表現 為慢性無排卵，是導致女性不孕的常見原因。目前對于有生育需求的患者多采用藥物治療，以調節激素，促進排卵，從而提高妊娠率[1]。傳統促排卵藥物可通過靶細胞，提高機體抗雌激素作用，降低下丘腦反饋速率，調節性激素水平[2]。枸櫞酸氯米芬膠囊為人工合成的抗性激素制劑，可通過刺激卵泡作用于下丘腦拮抗，提高黃體生成激素與促卵泡生成激素水平，利于促進卵泡成熟[3]。來曲唑片為高效選擇性的酶抑制劑，可競爭參與血紅素結合，抑制雄激素向雌激素轉換，提高機體低雌激素水平，促進卵泡生成[4]。基于此，本研究旨在探討來曲唑片聯合枸櫞酸氯米芬膠囊治療多囊卵巢綜合征所致不孕癥的臨床療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2019年5月至2020年5月本院收治的89例多囊卵巢綜合征所致不孕癥患者作為研究對象，按照隨機數字表法分為研究組（n=45）和對照組（n=44）。研究組年齡22～32歲，平均年齡（28.14±1.25）歲；不孕病程1～8年，平均不孕病程（4.82±1.27）年；體重指數（body mass index，BMI）23～31 kg/m2，平均BMI（26.03±2.27）kg/m2。對照組年齡21～34歲，平均年齡（28.15±1.24）歲；不孕病程1～7年，平均不孕病程（4.80±1.23）年；BMI 23～30 kg/m2，平均BMI（25.89±2.24）kg/m2。兩組臨床資料比較差異無統計學意義，具有可比性。本研究經本院醫學倫理委員會審核批準。

1.2 納入及排除標準 納入標準：符合多囊卵巢綜合征診斷標準[5]；臨床資料完整；患者或家屬均對本研究知情同意并簽署知情同意書。排除標準：子宮肌瘤者；生殖道畸形者；過敏體質者；有卵巢手術史者；6 個月內使用過促排卵類藥物者；精神疾病、意識模糊、難以配合研究者；存在惡性腫瘤、傳染及感染性疾病者；有高效孕激素、促性腺激素釋放激素的激動劑等使用禁忌證者。

1.3 方法 兩組均給予基礎治療，待月經周期結束3 d 后開始用藥，月經來潮前停止用藥，口服炔雌醇環丙孕酮片（浙江仙琚制藥有限公司，生產批號：20180416，規格：醋酸環丙孕酮2 mg 和炔雌醇0.035 mg/片），每次2 mg∶0.035 mg×1，每天1次；口服鹽酸二甲雙胍片（朗致集團雙人藥業有限公司，生產批號：20180423，規格：0.25 g/片），每次0.25 g，每天3次。

對照組在基礎治療基礎上口服枸櫞酸氯米芬膠囊（廣州康和藥業有限公司，生產批號：20180322，規格：50 mg/片），自月經周期第5天開始服用，每次50 mg，每天1次。

研究組在對照組基礎上口服來曲唑片（浙江海正藥業股份有限公司，生產批號：20180366，規格：2.5 mg/片），每次2.5 mg，每天1次。

兩組均連續治療3個月，隨訪1年。

1.4 觀察指標 ①性激素水平及黃體生成素峰值時間：治療3 個月后，經期結束3 d 后抽取患者靜脈血5 ml，以3000 r/min 離心15min，取血清待檢，應用化學發光免疫分析儀（北京倍愛康生物，BHP9507型）檢測雌二醇、睪酮、黃體生成素水平及黃體生成素峰值時間。②排卵率和妊娠率：隨訪1年后，使用肌肉注射人絨毛膜促性腺激素誘發排卵，48 h 后用B超檢測排卵率；比較兩組妊娠率。③不良反應：包括頭暈、頭痛、腹瀉、便秘、皮膚瘙癢。

1.5 統計學方法 采用SPSS 24.0統計學軟件分析數據，計數資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗，計量資料以“±s”表示，采用t檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后性激素水平及黃體生成素峰值時間比較 治療前，兩組雌二醇水平、睪酮、黃體生成素及黃體生成素峰值時間比較差異無統計學意義；治療后，兩組雌二醇、睪酮、黃體生成素水平均高于治療前，黃體生成素峰值時間均長于治療前，研究組雌二醇水平低于對照組，睪酮、黃體生成素水平均高于對照組，黃體生成素峰值時間長于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組治療前后性激素水平及黃體生成素峰值時間比較（±s）

表1 兩組治療前后性激素水平及黃體生成素峰值時間比較（±s）

組別研究組（n=45）對照組（n=44）時間治療前治療后t值P值治療前治療后t值P值t值組間治療前比較P值組間治療前比較t值組間治療后比較P值組間治療后比較雌二醇（pmol/L）651.27±56.17899.51±142.8310.8500.000651.30±56.181259.40±145.7225.8280.0000.0030.99811.766＜0.001睪酮（nmol/L）1.20±0.211.74±0.516.5680.0001.21±0.191.52±0.335.4000.0000.2350.8142.4100.018黃體生成素（U/L）23.17±10.2253.37±18.929.4210.00023.19±10.2349.62±15.319.5210.0000.0090.9931.0270.308黃體生成素峰值時間（d）9.18±1.5714.46±2.9310.6550.0009.17±1.5512.09±2.656.3090.0000.0300.9763.9990.001

2.2 兩組排卵率和妊娠率比較 研究組排卵率為62.22%（28/45），對照組排卵率為70.45%（31/44），組間比較差異無統計學意義（χ2=0.675，P=0.411）；研究組臨床妊娠率為50.00%（14/28），高于對照組的22.58%（7/31），差異有統計學意義（χ2=4.825，P=0.028）。

2.3 兩組不良反應發生情況比較 研究組出現腹瀉1例，不良反應發生率為2.22%（1/45）；對照組出現便秘1例，皮膚瘙癢1例，不良反應發生率為4.55%（2/44），組間比較差異無統計學意義（χ2=0.369，P=0.616）。

3 討論

多囊卵巢綜合征是內分泌、代謝功能紊亂所致，主要表現為排卵異常或無排卵、激素分泌紊亂等。既往研究[6]顯示，多囊卵巢綜合征患者體內多種性激素紊亂，且性激素可能影響正常卵泡生長，但目前臨床尚未明確性激素功能對卵泡的排出是否存在影響。炔雌醇環丙孕酮片和鹽酸二甲雙胍片為臨床治療不孕癥基礎用藥，炔雌醇環丙孕酮片可通過抑制還原酶活性，清除雄性激素，刺激雌二醇分泌，從而有效促進卵巢功能恢復，利于正常排卵[7]。而鹽酸二甲雙胍片可通過增加機體對胰島素的敏感度，增強胰島素抵抗，有利于調節機體睪酮及其他激素水平，改善機體代謝紊亂情況，發揮調節性激素的作用[8]。但上述兩種藥物對機體排卵作用影響較小，因此，需聯合其他藥物使用。

本研究結果顯示，治療前，兩組雌二醇、睪酮、黃體生成素水平及黃體生成素峰值時間比較差異無統計學意義；治療后，兩組雌二醇、睪酮、黃體生成素水平均高于治療前，黃體生成素峰值時間長于治療前，研究組雌二醇水平低于對照組，睪酮、黃體生成素水平均高于對照組，黃體生成素峰值時間長于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），提示來曲唑片聯合枸櫞酸氯米芬膠囊治療多囊卵巢綜合征所致不孕癥效果較好，可改善患者性激素水平。枸櫞酸氯米芬膠囊是臨床常用抗性激素藥物，結構與雌激素相似，能通過抑制雄激素對下丘腦的負反饋作用，調節機體中卵泡雌激素與黃體生成素的水平，促進卵泡生長，卵泡成熟，增加雌激素的釋放，進而調節性激素水平[9-10]。來曲唑片為選擇性芳香化酶抑制劑，可通過細胞外周酶類物質與血紅素結合，發揮抑制酶的作用，進而間接影響性激素的合成，反射性提高垂體分泌促性腺激素水平。

本研究結果顯示，兩組排卵率比較差異無統計學意義；研究組臨床妊娠率高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），提示來曲唑片聯合枸櫞酸氯米芬膠囊更有利于促進多囊卵巢綜合征所致不孕癥患者排卵，提高妊娠率。分析原因為，枸櫞酸氯米芬膠囊可通過負反饋作用調節機體性激素水平，促進卵泡生長，提高排卵及妊娠率。來曲唑片可抑制芳香化酶，調節機體雌激素水平，反射性提高促性腺激素水平，促進卵泡生長，同時，雄激素還可在卵巢內形成堆積，刺激生長因子1和分泌因子表達，提高卵巢的反應性，有利于提高妊娠率[11-12]。本研究結果還顯示，兩組不良反應發生率比較差異無統計學意義，提示來曲唑片聯合枸櫞酸氯米芬膠囊不會增加用藥不良反應發生風險，安全性較高。

綜上所述，來曲唑片聯合枸櫞酸氯米芬膠囊治療多囊卵巢綜合征所致不孕癥效果顯著，可有效改善患者性激素水平，有效提高妊娠率，安全性較高，值得臨床推廣應用。