表皮生長因子受體突變非小細胞肺癌靶向藥物的研究進展

侯愛萍

（濟南市第七人民醫院藥劑科，山東 濟南 250101）

肺癌病死率在全球各類惡性腫瘤中居于首位，約占腫瘤死亡總數的30%，其中85%為非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）[1]，而我國肺癌患者占世界肺癌患者總數的40%，且以每年26.9%的速度遞增，2017 年我國肺癌患者達80 萬例，因肺癌死亡者達70 萬例，肺癌成為我國惡性腫瘤“頭號殺手”[2]。由于肺癌早期癥狀隱匿，患者確診肺癌時多已為中晚期，錯失手術機會或術后復發率高。放療和化療為臨床治療肺癌的主要手段，非小細胞肺癌化療已經歷一個漫長的平臺期，療效欠佳，平均生存期＜1年，5年生存率＜10%[3]。美國國立綜合癌癥網絡（national comprehensive cancer network，NCCN）推薦的含鉑類一線化療方案有效率僅20%，總生存期8～10 個月。分子靶向治療藥物的問世給NSCLC的治療帶來曙光，以選擇性表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor tyrosine kinases inhibitors，EGFR-TKI）為代表的分子靶向藥物具有療效確切、使用方便、不良反應小的優點[4-5]，近年來已被廣泛應用于臨床，且在NSCLC治療中發揮了日益重要的作用。本文旨在對第一、二、三代靶向藥物的特點及經典臨床研究進行總結和綜述，現報道如下。

1 EGFR-TKI藥物

EGFR位于7號染色體短臂傷上的EGFR基因，屬于人類表皮生長因子受體（human epidermal growth factor receptor，HER）/ErbB家族，是一種具有TK活性的Ⅰ型跨膜生長因子受體[6]，能調控腫瘤細胞的凋亡和增殖，EGFR基因突變發生在TK前的4個外顯子上，是NSCLC最常見的驅動基因，尤其是不吸煙的肺腺癌患者中突變率最高[7]。據統計研究[8]發現，我國晚期肺腺癌患者中EGFR敏感突變率高達48.0%，總體突變率高達50.2%，遠高于西方NSCLC患者的平均水平。EGFR-TKI藥物通過阻斷EGFR基因的磷酸化，引起腫瘤細胞凋亡。EGFR-TKI的研究進展迅速，已用于臨床的第一、二、三代ECFR-TKI藥物均已在我國批準上市，第四代EGFR-TKI也已進入臨床試驗階段。

1.1 第一代可逆性TKI藥物 第一代可逆性TKI藥物均是小分子喹唑啉類化合物，包括吉非替尼（易瑞沙）、厄洛替尼（特羅凱）和我國擁有獨立產權的埃克替尼（凱美納），此類藥物通過可逆性競爭EGFR激酶的腺嘌呤核苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）結合位點，阻斷其下游信號通路，發揮抑制作用。

1.1.1 吉非替尼 吉非替尼是阿斯利康研發的首個EGFR酪氨酸激酶選擇性抑制劑，IPASS研究亞組分析發現，吉非替尼作為一線藥物治療具有EGFR基因突變的肺癌患者，療效顯著，無進展生存期（progressionfree survival，PFS）超過化療組7～13 個月[9]。這一結論被此后一系列臨床研究（見表1）證實，標志著以化療為主的肺癌保守治療平臺期的結束和精準醫療的興起，吉非替尼原由阿斯利康公司研制，商品名為易瑞沙，國內仿制藥的商品名為易瑞可，最早進入我國醫保一線使用目錄。

1.1.2 厄洛替尼 厄洛替尼由基因泰克和安斯泰共同研發，多項Ⅲ期臨床隨機研究發現，厄洛替尼治療NSCLC患者的中位PFS和客觀緩解率（objective response rate，ORR）均明顯優于化療組，見表1。厄洛替尼也已進入我國醫保一線目錄，并于2016年3月28日結束中國專利保護期，國內該藥仿制藥的專利申請已獲臨床審批。吉非替尼和厄洛替尼的不良反應以皮疹、胃腸功能紊亂和肝功異常為主，發生率較低，且多可耐受。

表1 吉非替尼、厄洛替尼臨床隨機研究

1.1.3 埃克替尼 埃克替尼由貝達藥業研發，商品名為凱美納，為我國具有完全自主產權的第一代可逆性EGFR-TKI 靶向藥物，2010 年的ICOGEN 隨機雙盲試驗證實，埃克替尼在ⅢB和Ⅳ期NSCLC患者中具有與吉非替尼相似的療效，且擁有更高的耐受性和安全性，且后期的Ⅳ期試驗也得到驗證[16]。2016的CONVINCEⅢ期開放隨機試驗中，埃克替尼治療ⅢB和Ⅳ期EGFR基因突變的NSCLC患者中位PFS優于采用順鉑+培美曲塞化療及培美曲塞維持化療的患者（11.2個月vs.7.9個月），且安全性和耐受性具有明顯優勢，與吉非替尼、厄洛替尼一致，而中位OS無明顯差異[17]。目前，埃克替尼也已進入醫保，且價格明顯下降。

CTONG0901 臨床研究發現第一代3 種藥物的整體療效并無明顯差異[18]。第一代可逆性TKI藥物治療初期療效顯著，但是絕大多數NSCLC患者在靶向治療11個月后出現病情進展，腫瘤表現出較強的耐藥性，中位總生存期（overall survival，OS）和化療相比優勢并不明顯。

1.2 第二代不可逆性TKI 藥物 第二代不可逆性TKI藥物的代表藥物是阿法替尼、達克替尼，二代藥物分子結構類似吉非替尼和厄洛替尼，增加了1條可與EGFR的位點C797共價結合的側鏈，對EGFR-TK產生不可逆的抑制作用，能同時對EGFR 受體和HER-2受體具有抑制作用。

1.2.1 阿法替尼 阿法替尼由勃林格殷格翰公司開發，2017年2月21日在我國上市，商品名為吉泰瑞。LUX-lung3和LUX-lung6隨機臨床研究證實，阿法替尼和傳統化療在EGFR突變的肺腺癌患者一線治療中，中位OS接近，但中位PFS和ORR明顯改善（見表2）。在LUX-lung6最新亞組分析中EGFR19del突變患者阿法替尼組中位OS 優于化療組（31.6 個月vs.16.3個月），而L858R突變患者兩者無明顯差異[19]。

表2 LUX-lung3和LUX-lung6臨床隨機研究

LUX-lung7 隨機ⅡB 期臨床研究發現，EGFR（19del、L858R）突變的NSCLC 患者應用阿法替尼治療的中位PFS 高于吉非替尼，但治療失敗時間（time to treatment failure，TTF）、ORR優勢并不顯著，患者OS 提高3.4 個月，但差異無統計學意義（HR=0.86，P=0.258），同時阿法替尼的不良反應多于一代吉非替尼，部分患者出現難以耐受的皮疹、腹瀉而被迫停藥，見表3。阿法替尼在臨床治療中表現的療效和安全性欠佳，但是對于EGFR非經典位點（如p.G719S、p.L861Q）突變的患者一代、三代EGFR-TKI藥物治療效果欠佳，而阿法替尼療效顯著[23]，因此，阿法替尼仍是治療非經典突變NSCLC的最佳藥物。

表3 LUX-lung7臨床隨機研究

1.2.2 達克替尼 第2 種第二代不可逆EGFR-TKI藥物是達克替尼，由美國輝瑞公司研發，主要適用于具有EGFR 19 外顯子和21 外顯子突變的晚期NSCLC患者，ARCHER1050Ⅲ期頭對頭臨床研究認為，達克替尼作為EGFR 敏感突變患者的一線治療藥物，中位PFS和中位OS均高于吉非替尼，見表4。達克替尼是第一個能顯著改善OS的EGFR-TKI，但達克替尼具有毒性較大、不良反應多、易產生耐藥性的缺點，限制了其臨床應用。

表4 ARCHER1050臨床隨機研究

1.3 第三代不可逆高效選擇性EGFR-TKI 第一、二代EGFR-TKI治療晚期肺癌初期療效顯著，大多數患者在連續6～13個月后出現“繼發性耐藥”現象，腫瘤再次進展。40%～55%耐藥患者存在20 外顯子T790M 基因突變[28]，T790M 突變使EGFR 激酶對ATP親和力增強，對EGFR-TKI結合率降低，從而影響了EGFR-TKI藥物活性。阿法替尼聯合西妥昔單抗可抑制T790M突變，但受嚴重不良反應和劑量不足的限制，不能根本解決耐藥問題。第三代EGFRTKI藥物是針對T790M突變患者研發的EGFR激酶抑制劑，可與EGFR、T790M、L858R和19外顯子缺失突變體不可逆結合，其在體內的代謝產物也有抑制腫瘤的作用[29]。

1.3.1 奧希替尼 第三代EGFR-TKI代表藥物是奧希替尼，由阿斯利康公司研發，商品名為泰瑞沙。AURA2臨床研究結果在2015年世界肺癌大會公布，研究結果令人振奮，經EGFR-TKI藥物治療后的耐藥晚期NSCLC患者應用奧希替尼的ORR達70.5%，不良反應發生率明顯降低[30]。AURA3Ⅲ期隨機臨床研究[31]在（已接受EGFR-TKI治療）T970M突變耐藥的NSCLC 患者中應用奧希替尼和傳統化療，發現兩組中位PFS（10.1 個月vs.4.4 個月）、ORR（70.0%vs.31.3%）差異顯著，因奧希替尼有比其他藥物更高的血腦屏障透過率，對有中樞神經系統轉移的患者，中位PFS明顯高于化療組（8.5個月vs.4.2個月），且奧西替尼具有較高的安全性，≥3級不良反應發生率明顯低于化療組（5.7%vs.32.9%）。FLAURAⅢ期研究顯示，一線應用奧希替尼和吉非替尼或厄洛替尼治療EGFR 敏感的NSCLCS 患者，ORR 相似，中位FPS和不良反應發生率均有顯著優勢，疾病進展的風險降低了54%[32]，見表5。

表5 FLAURAⅢ期研究

NSCLC晚期患者有較高的中樞神經系統（central nervous system，CNS）轉移率，對伴有CNS轉移的患者，第一、二代EGFR-TKI不易透過血腦屏障，療效欠佳，奧西替尼有比其他藥物更高的血腦屏障透過率，臨床療效優勢明顯。AURA3亞組研究發現，在CNS轉移的NSCLC 患者中奧西替尼與傳統化療方案比較，奧西替尼的中位持續緩解時間（median duration of response，DOR）為（8.9個月vs.5.7個月）、中位PFS（11.7 個月vs.5.6 個月）、ORR（70.0%vs.31.3%）、疾病 控 制 率（disease control rate，DCR）（92.8%vs.63.0%）均有顯著優勢[33]。最新FLAURA 的CNS 轉移亞組研究分析，奧西替尼和第一代EGFR-TKI 比較，中位PFS（未達到vs.13.9個月）、ORR（65.9%vs.43.3%）也具有明顯優勢[34]。上述兩個研究正式確立了奧希替尼在T90M 陽性NSCLC 患者治療中的主導地位。一代EGFR-TKI 吉非替尼、厄洛替尼作為EGFR 突變的NSCLC 患者一線首選藥物的地位受到挑戰，最新NCCN已將第三代奧西替尼列為此類患者的首選藥物。

艾維替尼是我國原創的首個第三代ECFR-TKI藥物，主要用于EGFR T790M 突變的NSCLC 患者。Ⅰ、Ⅱ期研究發現，艾維替尼使用推薦劑量（300 mg 每天2次）緩解率52.2%，DCR為88.0%，不良反應較小，表現接近奧西替尼[35]，但是艾維替尼的血腦屏障透過率低于奧西替尼，對CNS轉移患者的療效尚未獲得研究證實。目前該藥已進入食藥監總局快速審批程序。

1.3.2 艾氟替尼 艾氟替尼也是我國研發的第三代ECFR-TKI 藥物，Ⅰ期臨床研究中12 例患者使用20 mg 艾氟替尼，7例病灶體積縮小＞30%，4例病灶無進展，DCR達91%，劑量遞增至160 mg，未發現高血糖、心臟毒性和眼毒性等劑量限制性毒性（doselimiting toxicity，DLT），患者具有良好的耐受性[23]。最新研究結果顯示，96例患者僅4例出現病情進展，艾氟替尼的DCR 達到95%，并對CNS 患者也具有顯著療效，17例患者中2例病灶完全消失，7例明顯縮小，8 例穩定，無患者出現病情進展，所有顱內病灶平均縮小42%，ORR 53%，均優于奧西替尼[36]。艾氟替尼的AST2818 臨床試驗正在進行，我國T790M突變的NSCLC患者能很快用上國產質優價廉的“抗癌神藥”。

1.4 第四代ECFR-TKI藥物 目前，EAI045已開始臨床試驗，第三代ECFR-TKI出現耐藥的主要原因是EGFR 的酪氨酸激酶C797S 基因突變，EAI045 可特異性抑制多種EGFR 基因突變體（T790M、L858R、L858R/T790M）[37]。

2 我國ECFR-TKI藥物的應用現狀

我國NSCLC患者中EGFR基因突變的比例遠高于西方國家，更能從EGFR-TKI藥物中獲益。目前第一、二、三代藥物均有臨床供應，第一代藥物吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼和第二代藥物阿法替尼已直接納入醫保一線使用目錄，第三代藥物奧西替尼需在第一、二代耐藥并出現T790M突變后進入醫保報銷范圍。盡管第三代藥物奧希替尼療效優于第一、二代EGFR-TKI，但由于經濟原因，對于有EGFR 突變的NSCLC患者，尤其是Ⅲ期術后患者，臨床多推薦第一代EGFR-TKI 藥物；對于伴有T970M 原發突變或CNS 轉移的EGFR 突變NSCLC 患者，使用第一代EGFR-TKI效果欠佳，建議使用第三代EGFR-TKI作為一線治療。

3 基因檢測對EGFR-TKI治療具有重要的指導作用

建立在“精準醫學”理念基礎上的靶向治療藥物取得良好療效的同時，對患者提出了更高的要求，第一、二代靶向治療藥物適用于EGFR19外顯子和EGFR21外顯子突變的NSCLC患者，第三代靶向治療藥物適用于T790M突變耐藥的患者[38]。EGFR野生型NSCLC 患者使用第一代EGFR-TKI 有效率＜10%，不僅造成患者經濟損失，增加靶向藥物可能導致不良反應，從而延誤化療、放療等治療時機。基因檢測可給醫師提供更多精準選擇靶向藥物的依據，使EGFR突變型NSCLC 患者及時獲得準確的個體化治療。2013年中國肺癌防治聯盟形成的專家共識認為，患者EGFR基因突變是EGFR-TKI藥物的使用指證，無EGFR基因突變的患者不推薦使用，而應檢測間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）基因和圓形精細胞卵胞質內顯微注射（round spermatid injection，ROSI）融合基因，選擇其他靶向藥物治療[39]。所有晚期NSCLC患者均應檢測EGFR基因，對EGFR基因突變的患者，EGFR-TKI藥物可作為一線藥物。IPASS臨床試驗和TORCHⅢ期臨床試驗證實，不應將EGFR-TKI藥物作為一線藥物應用于EGFR野生型NSCLC患者[40]。我國2012至2013年NSCLC患者基因檢測率僅為30%，2015年為35%～40%，即使發達城市大醫院也＜70%[41]。造成這一現象的主要原因有以下4點：①臨床醫師未能充分認識到基因檢測的重要性；②患者及家屬不理解基因檢查的目的和意義；③經濟原因；④大部分醫院檢驗科未開展基因檢測業務。隨著靶向藥物在臨床的普及，越來越多的臨床醫師已認識到NSCLC患者進行基因檢測的重要性，并向患者及家屬宣教，但由于未能納入醫保，昂貴的檢測費用仍使經濟條件差的患者及家屬望而卻步。目前，我國絕大多數中小型醫院未能開展基因檢測業務，需將標本送至省會城市，甚至北京、上海等大醫院和生物研究所，程序繁瑣，費時較長，均阻礙了基因檢測的普及。

4 靶向治療耐藥后的應對策略

傳統化療一般在治療5～6個月后出現耐藥，靶向治療多數在治療6～13個月出現耐藥。出現耐藥的NSCLC患者第二次活檢非常重要，T790M突變是推薦使用第三代EGFR-TKI（奧西替尼）的強烈指征[40]。部分患者無法第二次活檢或因主觀原因不接受二次活檢，臨床醫師只能根據患者具體情況制定治療方案，如果腫瘤進展迅速，需及時停止靶向治療，改用化療、放療，仍可延長患者生命周期；對于腦、骨、腎上腺等單病灶進展迅速，其他病癥控制良好的患者，可在繼續靶向治療的同時，采用放療或手術治療；對于腫瘤進展非常緩慢患者，應繼續靶向治療[42-46]。

EGFR-TKI藥物安全、有效、便捷，被NSCLC患者所接受，但其存在耐藥性和不良反應等問題。隨著基因檢測、腫瘤免疫的深入研究，耐藥靶點的二代、三代，甚至四代靶向治療藥物不斷應用于臨床，可改善患者生命質量、延長其生存期，相信將來能跨越5 年甚至更長的生存期，肺癌有望成為可被藥物治療的慢性疾病。