新型抗腫瘤藥物貝伐珠單抗聯合化療方案治療晚期結腸癌療效和作用機制研究

李曉華，盧路定，譚本仁，翁偉明

粵北人民醫院藥學部，廣東韶關 512026

結腸癌是一種常見的消化系統惡性腫瘤疾病，早期結腸癌患者無典型的表現， 而一旦出現明顯癥狀多處在中晚期階段，此時失去手術治愈的可能，臨床中為了盡可能延長患者生存時間， 往往采取化療治療的方式[1-2]。 針對晚期結腸癌目前一線的化療方案主要是mFOLFOX6， 應用該方式雖說對于控制病情有一定作用，但是患者預后往往不佳，因此臨床中探討更為有效的治療方法[3]。 近年來，隨著各種各樣新型靶向藥物的出現， 使得晚期結腸癌的治療方法也增加，其中貝伐珠單抗屬于新型抗腫瘤藥物，屬于一種單克隆抗體，能夠抑制血管內皮生長因子，但是關于藥物具體作用的研究報道較少[4]。該次研究中就采取前瞻性分組對照方式，隨機選取2019 年1 月—2021 年3 月收治的70 例晚期結腸癌患者， 探討采取新型抗腫瘤藥物貝伐珠單抗聯合化療方案對晚期結腸癌的效果，分析具體作用機制，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

隨機選取該院收治的70 例晚期結腸癌患者為研究對象，隨機數表法分為觀察組和對照組，各35例。 觀察組男 20 例，女 15 例；年齡 33~75 歲，平均（60.12±3.52）歲；病理分類：低分化癌 10 例，中分化癌 19 例，高分化癌 6 例。 對照組男 21 例，女 14 例；年齡 32～75 歲，平均（59.98±3.47）歲；低分化癌 9 例，中分化癌20 例，高分化癌6 例。 兩組患者一般資料對比差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。 研究經醫院倫理委員會批準。

1.2 納入與排除標準

納入標準：①患者均符合美國《2018 NCCN 臨床實踐指南:結腸癌》[5]的相關診斷標準，且經病理學、臨床癥狀明確診斷，病理分化準確；②患者具有完整的臨床資料， 對常規化療方案與抗腫瘤藥物貝伐珠單抗無過敏或者不適；③生命體征穩定，無精神疾病且具有良好溝通交流能力； ④患者以及家屬知情且積極配合。

排除標準：①經檢查，證實患者在重要的肝腎等器官上存在病損，部分還伴有功能衰竭；②經病理被證實腫瘤并且屬于惡性， 此外用時合并血液系統疾病的患者；③病情加重無法繼續治療的患者；④精神類疾病患者；⑤無法繼續接受而退出該次研究者。

1.3 方法

治療前， 醫護人員均是向兩組患者講解疾病相關知識以及治療方法，指導患者主動配合。

對照組的患者采取常規mFOLFOX6 化療方案，具體如下：第1 天應用85 mg/m2奧沙利鉑（國藥準字 H20143023，規格：50 mg/瓶）治療，采取靜脈滴注的方式，靜滴2 h；之后給予400 mg/m25-氟尿嘧啶（國藥準字 H12020959，規格：10 mL:0.25 g×5 支/盒）靜脈滴注，滴1 d，然后以2 400 mg/m2持續靜脈滴注46 h， 滴 1～2 d。 在 5-氟尿嘧啶給藥前 2 h 靜脈滴注400 mg/m2亞葉酸鈣（國藥準字 H20010615，規格：10 mL:0.1 g），靜滴 2 h，滴 1 d。 每 2 周治療 1 次。

觀察組在對照組的基礎上應用貝伐珠單抗 （批準文號 S20170035，規格：100 mg/瓶）治療，采取靜脈滴注的方式，用量為5 mg/kg，滴注時間為30～90 min。每2 周治療1 次。

兩組患者均持續治療6 個月， 兩組治療期間均未使用其他抗腫瘤藥物， 且指導患者合理飲食及加強運動鍛煉。

1.4 觀察指標

①療效評價標準。 參照實體瘤療效評價標準（RECIST1.0）[6]評價兩組腫瘤治療效果。 完全緩解（CR）：患者所用的靶病灶均消失，未見新病灶，腫瘤標志物正常并且至少可維持4 周； 部分緩解（PR）：靶病灶最大徑之和減少≥30%，可至少維持4 周；疾病穩定（SD）：靶病灶最大徑之和及縮小未達PR，增大未達PD；疾病進展（PD）：靶病灶最大徑之和至少增加≥20%， 或者出現新的病灶。 總有效率=（CR+PR+SD）例數/總例數×100.00%。

②腫瘤標志物。各組均是采集4 mL 靜脈血液標本血液待檢，經離心方式處理獲得血清在低溫下存放后待檢，檢測腫瘤標志物癌胚抗原、糖鏈抗原19-9。

③臨床指標。 治療前后采集血液， 離心分離血清，檢測血清白蛋白（ALB）水平。

④不良反應。 觀察并統計兩組治療期間的不良反應情況，主要是參照世界衛生組織（WHO）抗癌藥急性和亞急性毒性表現與分級評價標準， 常見不良反應包括肝腎功能異常、高血壓、蛋白尿。

1.5 統計方法

采用SPSS 21.0 統計學軟件進行數據分析，符合正態分布的計量資料用（）表示，兩組間比較采用獨立樣本t 檢驗；計數資料采用[n(%)]表示，組間比較采用χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較

6 個月對癥治療后， 觀察組總有效率高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表 1。

表1 兩組患者臨床療效比較[n(%)]Table 1 Comparison of clinical efficacy between the two groups of patients[n(%)]

2.2 兩組患者治療前后腫瘤標志物水平變化比較

治療前兩組血清腫瘤標志物水平差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后觀察組血清癌胚抗原、糖鏈抗原19-9 水平均顯著低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表 2。

表2 兩組患者治療前后腫瘤標志物水平變化比較（）Table 2 Comparison of tumor marker levels before and after treatment in the two groups of patients（）

表2 兩組患者治療前后腫瘤標志物水平變化比較（）Table 2 Comparison of tumor marker levels before and after treatment in the two groups of patients（）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05

組別 癌胚抗原（μg/L）治療前 治療后糖鏈抗原 19-9（kU/mL）治療前 治療后觀察組（n=35）對照組（n=35）t 值P 值40.15±4.36 40.26±4.41 0.105 0.917（15.62±1.52）*（26.23±2.48）*21.579＜0.001 61.12±3.36 61.25±3.41 0.161 0.873（30.12±2.41）*（43.36±2.89）*20.816＜0.001

2.3 兩組治療前后ALB 水平指標變化比較

兩組治療后ALB 水平均較治療前降低，但治療前后兩組ALB 水平比較差異無統計學意義（P＞0.05），見表3。

表3 兩組治療前后ALB 水平指標變化比較[(),g/L]Table 3 Comparison of changes in ALB levels before and after treatment in the two groups[(),g/L]

表3 兩組治療前后ALB 水平指標變化比較[(),g/L]Table 3 Comparison of changes in ALB levels before and after treatment in the two groups[(),g/L]

注：與同組治療前比較，*P＜0.05

組別觀察組（n=35）對照組（n=35）t 值P 值治療前 治療后37.11±4.15 36.98±4.12 0.132 0.896（33.21±3.74）*（33.06±3.71）*0.168 0.867

2.4 兩組患者不良反應比較

觀察組肝腎功能異常、高血壓、蛋白尿Ⅰ～Ⅱ級分別為 4 例、5 例、3 例，Ⅲ～Ⅳ級分別為 1 例、1 例、1例；對照組肝腎功能異常、高血壓、蛋白尿Ⅰ～Ⅱ級分別為 3 例、3 例、2 例， Ⅲ～Ⅳ級分別為 0 例、1 例、0例， 不良反應情況組間比較差異無統計學意義 （P＞0.05）。

3 討論

結腸癌是原發于結腸黏膜上皮的一種惡性腫瘤疾病，早期結腸癌并無特異性表現，這樣使得多數患者一旦確診往往處在結腸癌晚期， 這一階段的患者常錯過手術最佳治療時機， 為了延長患者的生存時間常常選擇采取放化療治療方式[7-9]。 針對晚期結腸癌臨床中常應用mFOLFOX6 化療方案，采取這一化療方式的近期療效雖然滿意， 但是遠期存活率卻較低，對患者的生存質量造成巨大影響[10-11]。

國內外的相關研究表明，針對晚期結腸癌，臨床中在常規化療基礎上， 配合使用安全及有效的靶向治療藥物能夠起到協同作用的效應， 顯著提高癌癥患者的治療效果， 進而延長患者的生存時間及提高生活質量[12-14]。 針對結腸癌的靶向治療藥物，新型藥物中具有代表性的藥物主要是貝伐珠單抗， 該藥物作為一種分子靶向藥物， 能夠對腫瘤血管進行有效的抑制， 藥物在進入到機體后能夠同血管內皮生長因子進行選擇性的結合， 并且對血管內皮生長因子的活性進行阻斷，使得腫瘤血管形成減少或者停止，繼而起到抗腫瘤疾病的效果。該次研究結果顯示，采取常規化療藥物治療的基礎上加用貝伐珠單抗的觀察組， 其總有效率 （94.29%） 顯著高于對照組（77.14%）（P＜0.05）， 提示貝伐珠單抗可以改善結腸癌患者的治療效果。 連宏[15]的研究中，觀察組疾病控制率91.1%顯著高于對照組73.1%（P＜0.05），這與該研究結果顯示的結果基本一致。

關于貝伐珠單抗治療晚期結腸癌， 有研究認為藥物對改善腫瘤標志物水平相關[16-18]。結腸癌患者常見腫瘤標志物為癌胚抗原、糖鏈抗原19-9，其中癌胚抗原是從結腸癌與胚胎組織中提取的一種腫瘤相關抗原， 大量實踐表明胃腸道惡性腫瘤患者癌胚抗原升高； 糖鏈抗原19-9 是細胞膜內的神經節苷脂，屬于低聚糖類腫瘤相關糖類抗原， 屬于結腸直腸癌與胰腺癌腫瘤標志。該次研究結果顯示，經治療后兩組各腫瘤標志物指標水平下降， 且觀察組治療后的指標比對照組更低（P<0.05），提示對晚期結腸癌應用貝伐珠單抗的作用機制同降低血清腫瘤標志物水平相關。 羅文杰等[19]的研究顯示，加用貝伐珠單抗治療的試驗組 治療 后在血清 CEA、CA199、CA125、CA242 各腫瘤標志物水平上顯著低于對照組， 這與該次研究結果類似。長期行化療治療的患者，在免疫功能及蛋白表達上會發生改變，免疫能力存在降低，在對患者的治療上， 增加的治療藥物應該以不增加對免疫機能的損害為目的[20-22]。 該次研究中發現，兩組患者治療后ALB 水平均較治療前降低，但是兩組治療前后對比差異無統計學意義（P＞0.05），表明應用貝伐珠單抗對結腸癌患者免疫功能無明顯影響。此外該次研究中， 兩組患者治療期間的不良反應發生情況進行統計， 顯示觀察組在不良反應肝腎功能異常、高血壓、蛋白尿分級上占比比對照組高，但是對比差異無統計學意義（P＞0.05），這也表明貝伐珠單抗給藥治療結腸癌不良反應發生率低，安全性高。

綜上所述，針對晚期結腸癌，臨床中在常規使用化療藥物治療疾病的基礎上， 為患者加用新型抗腫瘤藥物貝伐珠單抗治療， 能夠起到協同配合作用效果，對腫瘤標志物的指標改善有重要幫助，并且應用的給藥方式也不會增加對機體免疫功能的損傷，并且治療期間不良反應比較少， 是一種值得推廣應用的治療方案。