卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑治療老年晚期結(jié)腸癌的臨床研究

楊根輝（江西省黎川縣人民醫(yī)院，江西 撫州 344600）

結(jié)腸癌多發(fā)于中老年男性群體，隨著我國(guó)老齡化人口進(jìn)程的加快，導(dǎo)致發(fā)病率不斷上升。結(jié)腸癌會(huì)向多個(gè)內(nèi)臟器官、組織侵犯，患者早期治療以手術(shù)為主，化學(xué)藥物治療為輔，但晚期時(shí)由于復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)較高，臨床多采用化療為主，不宜再給予手術(shù)治療[1]。奧沙利鉑屬于鉑類抗腫瘤藥物，常與氟尿嘧啶聯(lián)合應(yīng)用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌、原發(fā)腫瘤完全切除后的III期結(jié)腸癌等病癥的治療，容易引起胃腸道、免疫系統(tǒng)、血液系統(tǒng)等多種不良反應(yīng)，若單獨(dú)使用則會(huì)加重不良反應(yīng)，所以治療效果不理想[2]。卡培他濱能夠發(fā)揮干擾核糖核酸（RNA）合成及抑制癌細(xì)胞分裂的作用，通過口服給藥方式與靜滴氟尿嘧啶的作用相似，且口服卡倍他濱后藥物可以直接入肝，并與羥酸酯酶發(fā)生反應(yīng)。有研究[3]表明，該藥物可以有效避免損害正常組織，毒副反應(yīng)較輕。故而本研究探討奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱治療老年晚期結(jié)腸癌的臨床效果，并將研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本次研究對(duì)象均從黎川縣人民醫(yī)院2018年1月-2021年1月期間收治的老年晚期結(jié)腸癌患者中選取，將其分為對(duì)照組（27例）和觀察組（27例）（采用隨機(jī)數(shù)字表法劃分）。對(duì)照組中15例為男患者，12例為女患者；年齡范圍59-74歲，平均年齡為（63.88±3.58）歲；病程為0.9-6年，平均病程為（3.34±0.67）年；腫瘤類型：直腸癌10例，結(jié)腸癌17例；腫瘤病理類型：印戒細(xì)胞癌4例，管狀腺癌5例，高分化腺癌4例，中分化腺癌6例，黏液性腺癌2例，低分化腺癌6例。觀察組中17例為男患者，10例為女患者；年齡范圍為60-75歲，平均年齡為（63.69±3.76）歲；病程0.9-5年，平均病程為（3.54±0.83）年；腫瘤類型：直腸癌15例，結(jié)腸癌12例；腫瘤病理類型：印戒細(xì)胞癌2例，管狀腺癌9例，高分化腺癌8例，中分化腺癌3例，黏液性腺癌3例，低分化腺癌2例。觀察組與對(duì)照組患者一般資料經(jīng)對(duì)比，P＞0.05，提示其數(shù)據(jù)差異在統(tǒng)計(jì)學(xué)研究中無意義，故組間可進(jìn)行后續(xù)的比較。本研究已取得院內(nèi)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《中國(guó)結(jié)直腸癌預(yù)防共識(shí)意見(2016年，上海)》[4]中對(duì)結(jié)腸癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)者；經(jīng)過實(shí)驗(yàn)室檢查確診為結(jié)腸癌者；患者及家屬自愿參與并簽署知情同意書等。排除標(biāo)準(zhǔn)：意識(shí)不清不能配合治療者；伴有傳染性疾病患者；伴有其他癌癥者；腎功能異常者；對(duì)本研究藥物（卡培他濱、奧沙利鉑）過敏者等。

1.2 方法 兩組患者入院后均使用對(duì)癥支持治療聯(lián)合奧沙利鉑注射液（規(guī)格：10mL:50mg）進(jìn)行靜脈滴注，依據(jù)每130mg/m2的體表面積計(jì)算藥量后加入到5%的葡萄糖溶液500mL中輸注2-6h，1個(gè)療程給藥1次，2周為1個(gè)療程。對(duì)照組在此基礎(chǔ)上給予氟尿嘧啶注射液（規(guī)格：10mL:0.25g）進(jìn)行靜脈滴注，按體表面積500mg/m2計(jì)算藥量后加入到5%的葡萄糖溶液500mL中輸注6-8h，1個(gè)療程總量8-10g，10d為1個(gè)療程。觀察組在其基礎(chǔ)上給予口服卡培他濱（規(guī)格：0.5g）治療，1000mg/m2，2次/d，2周為1個(gè)療程。兩組均治療3個(gè)療程并隨訪觀察3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo) ①臨床療效：根據(jù)《中國(guó)結(jié)直腸癌預(yù)防共識(shí)意見(2016年，上海)》[4]比較兩組患者治療后的臨床療效，完全緩解（CR）：病灶消失時(shí)間且完全消失＞1個(gè)月；部分緩解（PR）：病灶面積降低＜30%；病情穩(wěn)定（MR）：病灶面積降低＜20%；病變進(jìn)展（PD）：出現(xiàn)新的疾病或病灶面積增加＞20%。臨床緩解率=CR+PR。②對(duì)兩組患者治療前后的血清CD3＋、CD4＋、CD8＋水平進(jìn)行比較：采集兩組患者治療前與治療后靜脈血各約10mL，其中5mL以3000r/min離心15min取上清，采用流式細(xì)胞檢測(cè)儀檢測(cè)血清CD3+、CD4+、CD8+水平。③兩組患者的腫瘤標(biāo)志物水平：取②中剩余5mL靜脈血待其自行凝固后，以3000r/min離心15min取上清，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)治療前后癌胚抗原（CEA）、甲胎蛋白（AFP）、腫瘤標(biāo)志物（CA19-9）、胸苷激酶1（TK1）水平。④對(duì)比觀察組與對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率：在隨訪期間進(jìn)行統(tǒng)計(jì)并比較兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括惡心、血小板減少、口腔黏膜炎、嘔吐，不良反應(yīng)總發(fā)生率=（惡心+血小板減少+嘔吐+口腔黏膜炎）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 研究數(shù)據(jù)采用SPSS20.0軟件分析，以[例(%)]表示不良反應(yīng)等計(jì)數(shù)資料，經(jīng)χ2檢驗(yàn)；以(±s)表示免疫功能、臨床緩解率等計(jì)量資料，經(jīng)t檢驗(yàn)，如若P＜0.05，則表示在統(tǒng)計(jì)學(xué)研究中，數(shù)據(jù)之間有差異。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 由表1可見，觀察組患者治療后臨床緩解率為55.55%，高于對(duì)照組的25.93%（P＜0.05）。

表1 兩組臨床療效比較[n(%)]

2.2 免疫功能 由表2可見，兩組患者治療后血清CD3+、CD4+水平均有所升高；兩組患者治療后血清CD8+水平呈降低趨勢(shì)（P＜0.05）。

表2 兩組患者治療前后免疫功能比較(±s，%)

表2 兩組患者治療前后免疫功能比較(±s，%)

組別(n=27) 時(shí)間 CD3+ CD4+ CD8+對(duì)照組 治療前 48.75±4.86 30.78±4.23 31.52±5.32治療后 56.43±5.03 37.63±4.96 27.12±4.34觀察組 治療前 49.67±4.92 31.68±4.88 32.35±5.26治療后 65.46±5.31 42.99±5.23 23.12±3.15 t/P對(duì)照組(治療前后) 8.171/0.000 5.460/0.000 3.330/0.001 t/P觀察組(治療前后) 11.334/0.000 8.216/0.000 7.823/0.000 t/P組間值(治療后) 6.415/0.000 3.863/0.000 3.876/0.000

2.3 血清CEA、AFP、CA19-9、TK1水平 由表3所見，兩組患者治療后血清CEA、AFP、CA19-9、TK1水平與治療前相比均有所下降（P＜0.05）。

表3 兩組血清CEA、AFP、CA19-9、TK1水平比較(±s)

表3 兩組血清CEA、AFP、CA19-9、TK1水平比較(±s)

組別(n=27) 時(shí)間 CEA(ng/mL) AFP(ng/mL) CA19-9(U/mL) TK1(pmol/mL)對(duì)照組 治療前 38.69±4.63 268.57±33.87 5.63±0.86 25.46±4.13治療后 24.69±3.56 168.74±22.55 3.36±0.55 10.69±1.33觀察組 治療前 35.74±4.36 267.34±33.49 5.48±0.74 24.86±3.88治療后 18.54±3.01 139.56±20.73 1.68±0.21 6.47±0.76 t/P對(duì)照組(治療前后) 12.456/0.000 12.748/0.000 11.555/0.000 17.688/0.000 t/P觀察組(治療前后) 16.869/0.000 16.576/0.000 25.669/0.000 24.169/0.000 t/P組間值(治療后) 6.855/0.000 4.950/0.000 14.828/0.000 14.315/0.001

2.4 不良反應(yīng) 由表4可見，兩組患者治療后的不良反應(yīng)總發(fā)生率經(jīng)對(duì)比，數(shù)據(jù)有明顯差異（P＜0.05）。

表4 兩組患者隨訪期間不良反應(yīng)比較[n(%)]

3 討論

結(jié)腸癌的主要發(fā)病原因尚未明確，攝入過多脂肪蛋白質(zhì)、缺乏膳食纖維、肥胖、吸煙等均會(huì)增加結(jié)腸癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，其中遺傳易感性在結(jié)腸癌的發(fā)病中也具有重要地位。由于結(jié)腸癌早期癥狀不明顯，導(dǎo)致患者發(fā)現(xiàn)確診時(shí)已發(fā)展為晚期，易錯(cuò)過手術(shù)最佳治療時(shí)機(jī)，為延長(zhǎng)生命，提高治療效果，臨床可通過化療的方式進(jìn)行治療[5]。臨床化療方式不統(tǒng)一，治療方案比較多，化療藥物在消滅腫瘤細(xì)胞的同時(shí)也會(huì)對(duì)患者的自身免疫系統(tǒng)造成損傷。

亞葉酸鈣是葉酸在體內(nèi)的活化形式與還原性的甲酰化衍生物。作用與葉酸相似，阻斷葉酸向四氫葉酸鹽轉(zhuǎn)化和二氫葉酸還原酶結(jié)合作用于葉酸拮抗劑。甲氨蝶呤主要通過抑制二氫葉酸還原酶，使二氫葉酸不能正常轉(zhuǎn)化為四氫葉酸，從而阻斷（脫氧核糖核酸）DNA和（核糖核酸）RNA的合成，發(fā)揮抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)與繁殖作用。胸腺嘧啶核苷酸、蛋白質(zhì)、DNA、RNA的合成[6]是通過亞葉酸鈣在體內(nèi)的活化形式，抑制大量葉酸拮抗物在體內(nèi)出現(xiàn)毒性反應(yīng)。奧沙利鉑多用于臨床上對(duì)于結(jié)直腸癌的輔助治療，具有抗癌細(xì)胞活性作用[7]。奧沙利鉑主要通過產(chǎn)生烷化結(jié)DNA，形成鏈內(nèi)和鏈間交聯(lián)，從而抑制DNA的合成及復(fù)制產(chǎn)生細(xì)胞毒性來誘導(dǎo)癌細(xì)胞死亡，達(dá)到最終的抗腫瘤目的。單獨(dú)用藥會(huì)使患者惡心、血小板減少、口腔黏膜炎等不良反應(yīng)癥狀更為嚴(yán)重。氟尿嘧啶是臨床治療晚期結(jié)腸癌的常用藥物，該藥可通過阻斷脫氧核糖尿苷酸轉(zhuǎn)化為胸苷酸，抑制DNA的合成，產(chǎn)生抗腫瘤細(xì)胞[8]。奧沙利鉑與氟尿嘧啶合用可以共同抑制腫瘤細(xì)胞增殖，發(fā)揮協(xié)同作用，使臨床效果更佳。判定患者免疫功能是否正常的生物學(xué)指標(biāo)為CD3＋、CD4＋、CD8+；CD3＋、CD4＋數(shù)值升高則表示患者機(jī)體免疫功能良好，CD8＋數(shù)值超過正常值則表示患者免疫功能可能會(huì)有抑制或受損的表現(xiàn)。本研究結(jié)果表明，觀察組患者治療后血清CD3＋、CD4＋水平與臨床緩解率與治療前相比均高于對(duì)照組，血清CD8+水平均比對(duì)照組低，提示卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑治療老年晚期結(jié)腸癌可有效緩解患者的不良反應(yīng)，改善機(jī)體免疫功能，與陳煥新[9]等研究卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑治療老年晚期結(jié)腸癌患者的結(jié)論一致。

卡培他濱是一種對(duì)自身腫瘤細(xì)胞有較高選擇性的口服制劑，在治療過程中可以通過胸腺磷酸酶的作用轉(zhuǎn)化為氟尿嘧啶，從而發(fā)揮抗腫瘤作用，降低腫瘤標(biāo)志物水平，同時(shí)可抑制毒副作用。本研究結(jié)果顯示，隨訪期間觀察組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率與治療后血清CEA、AFP、CA19-9、TK1水平均低于對(duì)照組，提示卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑治療老年晚期結(jié)腸癌患者，可降低其血清腫瘤標(biāo)志物水平，抑制患者病情進(jìn)展，與宋丹勇[10]研究卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑治療老年晚期結(jié)腸癌患者的結(jié)論相符。

綜上所述，卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑治療老年晚期結(jié)腸癌可以改善患者機(jī)體免疫功能，減輕不良反應(yīng)發(fā)生率，有效降低腫瘤標(biāo)志物水平，安全性較高，臨床上可通過增加樣本量對(duì)卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑治療結(jié)腸癌的作用機(jī)制進(jìn)行進(jìn)一步深入研究與分析。