治療濾泡性淋巴瘤的新藥
——PI3K抑制劑copanlisib

劉媛媛 張國平

臨沂市中心醫院藥學部，山東省沂水縣 276400

濾泡性淋巴瘤(Follicular lymphoma,FL)是一類B細胞增殖性腫瘤，起源于濾泡中心細胞，是在臨床中比較常見的惰性非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma,NHL)其中一種，大約占臨床新診斷NHL的22%[1]。FL的臨床病程長，臨床患者中位生存期可達6～8年，但經臨床治療緩解后復發率高并且易于向彌漫大B細胞淋巴瘤(Diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL)轉化。在臨床治療中如何提高FL患者的生存期，抑制患者的FL向DLBCL的轉化成為改善FL患者生存質量的關鍵點[2]。copanlisib是一種新型靜脈注射型泛Ⅰ類磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)抑制劑，主要抑制惡性B細胞中表達的PI3Kα和PI3Kδ異構體的活性[3]，用于既往已接受至少2種系統性療法治療后，病情復發的FL成人患者，可恢復患者FL腫瘤細胞的凋亡過程。

1 PI3K抑制劑

copanlisib由拜耳公司研制，于2017年9月被美國FDA批準用于三線治療成人FL。結構式見圖1[4]。給藥方法為28d為1個周期，每周期治療3周，1次/周，每次輸注1h，最大耐受劑量為0.8mg/kg[5]。

圖1 copanlisib的結構式

2 作用機制

磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)屬于脂激酶家族成員， 磷脂酰肌醇-3-激酶介導的信號通路是人體細胞內重要信號轉導通路之一,此通路調節細胞的增殖、分化、凋亡等系列活動。因此,PI3K被認為與人類的多種惡性腫瘤的發生、發展與轉歸密切相關[6]。根據結構和功能將PI3K分為3種類型，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型，不同類型的 PI3K在人體生理活動中發揮著不同的功能。Ⅰ型PI3K主要包括PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kγ 和PI3Kδ[7]。 PI3Kα 的突變與腫瘤的發生發展相關；PI3Kβ 能夠激活血小板，與血栓性疾病的發展相關，并且在 PTEN 缺失的腫瘤中，PI3Kβ 會促進患者腫瘤的惡變；PI3Kγ 和 PI3Kδ 主要與免疫系統和造血系統有關，與免疫、血液腫瘤以及炎癥的發生密切相關。PI3K抑制劑的開發研究已成為當前臨床抗癌新藥研究的熱點之一，copanlisib是一種PI3K抑制劑，能抑制PI3Kα和PI3Kδ兩種激酶亞型，恢復患者FL腫瘤細胞的凋亡過程。

3 藥代動力學

在臨床試驗NCT00962611[5]中，患者接受28d為1個周期的治療，每周期的第1、8和15天分別接受靜脈輸注copanlisib，輸注時間為1h，并在輸注前8h禁飲食，在輸注后3h方進食。研究顯示患者最大耐受劑量(Maximum tolerated dose,MTD)為0.8mg/kg，在給藥后0.5～1h達到Cmax，然后是長達168h的快速、多像和緩慢下降的血漿濃度—時間曲線。copanlisib的幾何平均Cmax和AUC(0～25h)在0.1～1.2mg/kg范圍內，隨給藥劑量的增加而發生中度至高度的變異，變異系數為30%～50%，在給予最大耐受劑量0.8mg/kg劑量下，患者間有較大的變異度(Cmax為73%，AUC為47%)，終末半衰期為38.2h(變異系數43%)，每周1次給藥未觀察到藥物蓄積現象，在給藥第1個周期的第8天copanlisib的平均谷濃度為4.92μg/L(范圍為2.74～23.0)。在健康志愿者的臨床試驗中[8]copanlisib在體內迅速分布，體積分布為1 870L，平均終末消除半衰期為52.1h(范圍為40.4～67.5h)，整體清除率為24.8L/h。copanlisib主要以原形存在于血漿中，嗎啉代謝物M1是唯一的循環代謝物(5%)，在20～34d的收集間隔內，放射性總平均回收率為約86%：糞便中約64%，尿中約22%， copanlisib原形是排泄在尿液和糞便中的主要成分，回收率分別為15%和30%，另外代謝物M1和M2是排泄在尿液和糞便中的主要物質。腎功能不全患者對copanlisib的藥物代謝動力學影響非常小，因此無須調整用藥劑量。copanlisib通過排除原型和氧化代謝發生的雙重消除模式降低PK相關藥物相互作用的風險。

4 藥效動力學

在第一次的輸注copanlisib后，53例患者(93%)出現了預計的藥效學作用，copanlisib的暴露[AUC(0～25)]與血糖水平相關，觀察到的最大變化是從基線幾乎線性增加到接近1 000μg/L的血漿AUC(0～25)，而在較高暴露水平下變異性增加[5]。另外，在21例非糖尿病患者中，進行配對的18FDG-PET掃描評估copanlisib暴露與FDG攝取之間的關系，其中有19例患者在基線水平、治療第1個周期的第3和4天觀察到copanlisib暴露與FDG攝取存在弱相關性，其中7例患者FDG攝取顯示降低>25%[5]。

5 臨床療效

在臨床試驗NCT00962611[5]中，在48例實體瘤患者中，僅在MTD擴張隊列的患者中觀察臨床療效，1例患者(2%)達到完全緩解(Complete response，CR)，2例患者(4%)達到部分緩解(Partial response，RP)，15例患者(31%)達到臨床病情穩定，另外有15例患者(31%)出現了疾病進展。達到CR的患者是具有PIK3CA和PTEN突變的子宮內膜癌，完整的PTEN蛋白損失，在治療10個周期后達到CR。

9例NHL患者中，1例FL患者獲得CR，6例患者獲得PR(5例FL患者和1例彌漫大B淋巴瘤患者)，2例彌漫大B淋巴瘤患者出現了疾病進展，7例NHL應答者均具有PI3KCA野生型狀態，1例患者完全PTEN損失，2例PTEN表達低，2例PTEN表達陽性，2例PTEN表達未知；2例疾病進展患者PTEN表達均較低。

在臨床試驗NCT01660451[9]中，入組了104例以前接受過最少2種系統性療法治療后但病情復發的濾泡性B細胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)患者，其中33例無痛淋巴瘤患者和51例侵襲性淋巴瘤患者接受了copanlisib，組織學類型為濾泡性淋巴瘤(48.5%)和外周T細胞淋巴瘤(33.3%)。大多數患者(78.6%)應用過利妥昔單抗，54.8%是利妥昔單抗難治性的。評估了80例患者的療效，惰性隊列中位治療反應時間為52d(范圍0～109d)，侵略性隊列為51d(范圍0～117d)，惰性隊列中客觀緩解率為43.8%(14/32)，侵略性隊列為27.1%(13/48)。

在惰性隊列和侵略性隊列中，中位無進展生存期分別為294d(范圍0～874d)和70d(范圍0～897d)，中位緩解持續時間(DOR)分別為390d(范圍0～825d)和166d(范圍0～786d)。copanlisib單藥治療的總緩解率(ORR)為59%(n=104，95%CI:49～68)[10]，其中完全緩解率(CR)為14%；DOR為12.2個月(范圍：0+，22.6個月)。在惰性隊列和侵略性隊列中，中位總生存期分別為657d(范圍0～958d)和183d(范圍0～1 017d)，在觀察的第12個月，總生存率為69%和42%。

6 不良反應

在臨床試驗NCT00962611[5]中，有86%的患者(49例)患者發生了copanlisib治療相關的藥物不良反應，包括高血糖癥(63%)、惡心(37%)和高血壓(21%)。最常見的3級藥物不良反應是高血糖癥(30%)、高血壓(14%)和皮疹(7%)，另外有1例發生≥3級腹瀉。有14例患者(25%)因發生了藥物相關性不良反應而改變給藥劑量(包括延遲給藥、中斷給藥或減少劑量)，其中停藥的主要原因為疾病進展(n=38)，僅有4例停藥是因為患者發生了藥物良反應，其中有1例患者是因為發生了左室收縮功能障礙的劑量限制性毒性。臨床試驗NCT01660451[9]中，常見不良事件包括高血糖癥(57.1%，3級以上不良事件發生率為23.8%)、高血壓(54.8%，3級以上40.5%)、腹瀉(40.5%，3級以上4.8%)，均可控。28.6%的患者出現中性粒細胞減少癥(4級11.9%)。另外有研究表明[9]，84例患者中，有32.1%的患者可發生嚴重的藥物不良反應，其中有4例患者因應用藥物而死亡。

copanlisib抑制PI3Kα和PI3Kδ異構體，FDA批準三線用于治療FL，對FL療效較好，但治療過程中可能發生嚴重藥物不良反應，應用期間應謹慎。copanlisib剛剛上市，其療效和安全性有待進一步驗證。