那曲肝素鈣預(yù)防早孕流產(chǎn)的臨床療效及安全性分析*

余煥丘 張奕芬 張 楠

廣東省普寧市婦幼保健計劃生育服務(wù)中心藥劑科 515300

妊娠對于女性而言非常重要，然而現(xiàn)階段受到社會競爭的加劇、環(huán)境污染的加重以及工作壓力的增加，使得妊娠女性中出現(xiàn)早孕流產(chǎn)的概率也不斷增加，并且還可能出現(xiàn)反復(fù)流產(chǎn)的情況，因此如何預(yù)防妊娠女性早孕流產(chǎn)是當(dāng)前婦產(chǎn)科醫(yī)師關(guān)注的焦點話題之一[1]?，F(xiàn)階段，抗凝治療是預(yù)防早孕流產(chǎn)的有效手段，其效果已經(jīng)被證實，在抗凝治療上，應(yīng)用的藥物多樣，但是在用藥上，常規(guī)方式中藥物往往不易透過胎盤屏障，且乳汁中的含量極少，長期應(yīng)用普通肝素進行抗凝極易引起一系列并發(fā)癥的發(fā)生，注入血小板減少癥、骨質(zhì)疏松等，這限制了常規(guī)肝素在圍產(chǎn)期的長期應(yīng)用[2]。在體外實驗顯示，那曲肝素鈣的抗因子Ⅹa活性要明顯大于抗因子Ⅱa的活性，并且可持續(xù)、迅速地抗血栓形成，是孕婦凝血纖溶失衡防治的首選抗凝藥[3]。然而關(guān)于應(yīng)用那曲肝素鈣用于預(yù)防早孕流產(chǎn)的臨床療效的研究報道比較少，需做進一步研究探討。本文納入了有早孕流產(chǎn)指征者作為觀察對象，探討應(yīng)用那曲肝素鈣對預(yù)防早孕流產(chǎn)的價值，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取本院婦產(chǎn)科2019年7月—2021年6月收治的有早孕流產(chǎn)征兆的40例孕婦為研究對象。納入標準：(1)孕婦妊娠孕周均<14周，存在以下至少2項指標異常：①D-二聚體>0.5mg/L，②血小板計數(shù)>300×109/L，③活化部分凝血活酶時間(APTT)<20s；(2)臨床資料完全，無藥物過敏反應(yīng)；(3)本人均知曉研究目的并且簽署同意書。排除標準：(1)合并高血壓、糖尿病、慢性腎臟病的孕婦；(2)慢性腎臟病及血小板減少癥的孕婦；(3)對本研究藥物過敏者；(4)精神疾病或者認知障礙者。按照隨機數(shù)字表法分成兩組：觀察組20例，年齡21～36歲，平均年齡(28.25±1.56)歲；孕周7～13周，平均孕周(10.01±1.23)周；產(chǎn)婦類型：初產(chǎn)婦12例，經(jīng)產(chǎn)婦8例。對照組20例，年齡20～36歲，平均年齡(38.16±1.51)歲；孕周6～13周，平均孕周(9.89±1.21)周；初產(chǎn)婦11例，經(jīng)產(chǎn)婦9例。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 方法 指導(dǎo)兩組孕婦均保持絕對的臥床休息，且給予黃體支持、葉酸治療，進行動態(tài)生命指征觀察。對照組孕婦單純給予皮下注射肝素鈉(成都市海通藥業(yè)，國藥準字號H51021209，規(guī)格2ml∶12 500U×10支)，使用量為0.1mg/10kg，q12h。以上治療劑量持續(xù)抗凝1個月后，轉(zhuǎn)為應(yīng)用預(yù)防劑量0.1mg/10kg，qd。觀察組孕婦給予皮下注射那曲肝素鈣(速碧林，法國ASPEN Notre Dame de Bondeville，國藥準字號H20181137，規(guī)格0.6ml∶6 150IU)治療，0.1mg/10kg，q12h，治療劑量抗凝1個月后轉(zhuǎn)為用預(yù)防劑量0.1mg/10kg，qd。

1.3 觀察指標 (1)妊娠情況，主要判定妊娠成功例數(shù)，判定標準：在孕周15周時，經(jīng)B超檢查宮內(nèi)胎兒發(fā)育正常。若出現(xiàn)胎心停止及自然流產(chǎn)則判定妊娠失敗。(2)療效情況，判定標準：痊愈：經(jīng)B超檢查患者胚胎正常發(fā)育，胚胎的大小同孕周規(guī)定大小無明顯差異。顯效：B超示胚胎發(fā)育良好，胚胎大小與基本孕周相符；D-二聚體、血小板計數(shù)、APTT恢復(fù)正常；臨床癥狀和體征明顯好轉(zhuǎn)。有效：B超示胚胎發(fā)育尚可，胚胎大小較孕周偏??；D-二聚體、血小板計數(shù)、APTT接近或達到正常范圍值；臨床癥狀和體征稍好轉(zhuǎn)。無效：B超示胚胎發(fā)育不良，胚胎大小與孕周嚴重不符；D-二聚體、血小板計數(shù)超過正常范圍值或APTT低于正常范圍；臨床癥狀、體征無明顯改善；保胎期間出現(xiàn)流產(chǎn)或胚停。(3)孕15周測定兩組D-二聚體、血小板計數(shù)、APTT。(4)B超觀察胎心胚芽情況，觀察胎兒成形；觀察血常規(guī)及肝腎功能，評價安全性。

2 結(jié)果

2.1 妊娠情況 觀察組妊娠成功率為95.00%(19/20)，高于對照組的70.00%(14/20)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.329，P=0.037<0.05)。

2.2 療效 觀察組總有效率高于對照組(χ2=4.800，P=0.028<0.05)，見表1。

表1 兩組療效比較

2.3 臨床指標 妊娠15周觀察組D-二聚體低于對照組，血小板計數(shù)和APTT高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組妊娠15周各指標情況比較

2.4 胎心胚芽發(fā)育、安全性 觀察組胎心胚芽正常發(fā)育率高于對照組(P<0.05)；兩組凝血障礙與肝腎損傷發(fā)生率對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

表3 兩組孕婦胎心胚芽發(fā)育、安全性比較[ n(%)]

3 討論

現(xiàn)階段，隨著社會經(jīng)濟的快速發(fā)展及人口質(zhì)量的不斷提升，使得關(guān)于早孕流產(chǎn)防控也成為婦產(chǎn)科醫(yī)生保健工作的重點[4]。妊娠作為女性特殊生理階段，正常妊娠女性在凝血、纖溶系統(tǒng)上均發(fā)生復(fù)雜改變，纖維蛋白原增加，APTT縮短，纖溶活性降低，凝血、纖溶在動態(tài)變化中維持平衡狀態(tài)[5]。然而若是妊娠過程凝血與纖溶平衡發(fā)生偏移，極易引起胎盤微血管形成血栓，使得孕囊中的血供減少，繼而容易發(fā)生流產(chǎn)[6]。

諸多學(xué)者認為，產(chǎn)婦出現(xiàn)自然流產(chǎn)，同血栓的存在有直接關(guān)聯(lián)，血栓前狀態(tài)作為典型病理過程，病機主要是多種凝血、纖溶系統(tǒng)功能失調(diào)，極易引起各種血栓性疾病的出現(xiàn)，造成胎盤孕囊或者胎盤血供不足，讓血液黏度增加并引起子宮胎盤缺血及機體微循環(huán)障礙，使得孕囊發(fā)育不全[7]。針對早孕流產(chǎn)的預(yù)防上，抗凝治療是公認的有效治療方式，常規(guī)抗凝藥物主要包括低分子肝素與普通肝素，藥物均是可抑制T滋養(yǎng)細胞的侵襲及增殖，促進血管重鑄及抑制滋養(yǎng)細胞凋亡，降低流產(chǎn)發(fā)生率[8]。但是經(jīng)后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，常規(guī)肝素對早孕流產(chǎn)的預(yù)防效果一般。那曲肝素鈣與常規(guī)肝素比較，抗Ⅹa活性更佳，能夠快速抗血栓形成，且藥物對血液凝固性及血小板功能影響小，是一種有效的抗凝藥物。本次結(jié)果顯示，觀察組妊娠成功率與治療總有效率高于對照組，孕15周的凝血指標優(yōu)于對照組，胎心胚芽正常發(fā)育率高于對照組，提示那曲肝素鈣對預(yù)防早孕流產(chǎn)的價值顯著。此外兩組安全性無顯著差異，提示那曲肝素鈣的給藥安全性較高。

綜上所述，應(yīng)用那曲肝素鈣對預(yù)防早孕流產(chǎn)的價值顯著，可使胎兒正常發(fā)育，改善凝血功能，且用藥安全性高，值得推廣應(yīng)用。