脂肪酸氧化代謝病的治療和管理

王舒婷 冷俊宏

天津市婦女兒童保健中心 300000

脂肪酸氧化障礙(FAOD)是由線粒體中脂肪酸運輸和代謝所涉及的酶和蛋白質的基因突變引起的一組罕見的常染色體隱性遺傳代謝性疾病。FAOD患者無法將脂肪酸轉化為三羧酸循環中間體，例如乙酰輔酶A，進而影響后續線粒體內β-氧化供能[1-3]，常會出現嚴重威脅生命的后果[4-5]。患者在嬰兒期即可表現出臨床癥狀，也可能在青少年或成年時期才出現癥狀，尤其是在新陳代謝需求增加的時候，例如饑餓、感染、長時間運動、手術及妊娠等應激狀態下。FAOD患者的臨床表現有高度異質性，最常見的臨床表現包括低酮性低血糖、肝功能異常、心肌病、橫紋肌溶解和腦發育異常，急性發病時可出現昏迷、猝死。通過新生兒遺傳代謝病篩查可以發現FAOD患者并盡早治療，同時做好患者教育、隨訪和管理，對于防止發病及猝死至關重要。

1 介紹

當碳水化合物攝入減少，禁食時間延長或能量需求增加時，人體的糖原貯存將減少甚至耗竭。在這種情況下，心臟、骨骼肌和肝臟80%的能量需求需要由脂肪酸氧化來供給，而FAOD患者卻無法實現[6]，因此在日常生活中他們會面臨能量失衡帶來的各種風險，需要進行治療和良好的生活管理才能避免危險發生。

線粒體脂肪酸氧化過程主要包括脂肪酸的攝取和活化、肉堿循環、β氧化循環和電子轉移幾大部分。25種酶和轉運蛋白共同構成該途徑。這其中有18種蛋白質的缺乏已被證實可以引起人類相應的疾病。脂肪酸氧化障礙(Fatty acid oxidation disorders, FAOD)主要包括：原發性肉堿缺乏癥(Primary carnitine deficiency, PCD)、肉堿棕櫚酰轉移酶Ⅰ缺乏癥(Carnitine palmitoyltransferaseⅠdeficiency,CPT-Ⅰ)、肉堿棕櫚酰轉移酶Ⅱ(Carnitine palmitoyltransferaseⅡdeficiency,CPT-Ⅱ)、肉堿酰基肉堿移位酶缺乏癥(Carnitine acylcarnitine translocase deficiency, CACT)、短鏈酰基輔酶A脫氫酶缺乏癥(Short-chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency, SCADD)、中鏈酰基輔酶A脫氫酶缺乏癥(Medium chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency, MCADD)、長鏈3-羥酰基輔酶A脫氫酶缺乏癥(Long chain 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase deficiency, LCHAD)、極長鏈酰基輔酶A脫氫酶缺乏癥(Very long chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency,VLCADD)、三功能蛋白缺乏癥(Trifunctional protein deficiency, TFPD)、中/短鏈羥酰基輔酶A脫氫酶缺乏癥(Medium- and short-chain hydroxyacyl-CoA dehydrogenase,M/SCHAD)、異丁酰基輔酶A脫氫酶缺乏癥(Isobutyryl-CoA dehydrogenase deficiency，IBD)、多種酰基輔酶A脫氫酶缺乏癥(MADD)[6]。

2 FOAD的臨床表現

FAOD臨床表現多樣，尤其是在依賴脂肪酸氧化產生能量的器官，如心臟、肝臟、骨骼肌[1]，因此FAOD研究主要集中在可能導致嚴重后果甚至死亡有關的器官系統，如心臟、肝臟。進一步的研究發現骨骼肌等其他組織也會受到潛在的危及生命的并發癥的影響，例如橫紋肌溶解。

FAOD的臨床癥狀可發生在嬰幼兒期或成年期，癥狀可隨時發生，從嬰兒早期開始，患者就面臨嚴重威脅生命的急性能量失代償風險[2，7]。在107例脂肪酸氧化障礙患者中，84%的患者在2歲以前發病，有近1/3的患者在新生兒期發病[8]。這些患者多數(46%)表現為低酮性低血糖；其他報道的嬰兒期發病的癥狀包括禁食或分解代謝誘發的昏迷，瑞氏綜合征樣發作，心肌病變及急性肌溶解癥狀[8]。在嬰兒期或兒童早期未出現癥狀的患者并不意味著今后不會發病。例如：1例報道的病例，患者既往體健，16歲時出現反復出現由運動誘發的橫紋肌溶解，導致8次住院[9]；1例疑似心肌炎的年輕人，直到20歲才開始出現明顯臨床表現而被診斷為FAOD[10]。

總體而言，臨床證據已經表明，不可預知的臨床癥狀使FAOD的診斷和管理具有極大挑戰性。目前，FAOD的健康管理通常涉及飲食和生活方式的調整，但目前尚無相關的診療指南。此外，治療潛在的危及生命的合并癥(如感染、發熱、低血糖、橫紋肌溶解癥)對患者的生存至關重要[11]。通過有效的患者管理可以顯著改變FAOD患者的生活質量[12]。患者及其家人需要權衡生活的各方面，因為任何營養和體力活動的改變都可能引發能量代謝失常。

3 FAOD患者的一般管理

FAOD的管理主要指飲食限制，以盡量減少對長鏈脂肪酸分解代謝的依賴，并預防危象發生，FAOD的營養指南因不同亞型和是否存在癥狀而不完全相同。

對于LCHADD/TFPD等更易發生代謝失常的患者，建議膳食中蛋白質和碳水化合物的攝入量符合相應年齡的膳食指南，而其中每日攝入熱量的20%應來源于中鏈甘油三酯(MCT)[13]。膳食中的長鏈脂肪應減少，同時確保必需脂肪酸攝入量，如α-亞油酸和亞油酸的足夠入量[13]。對于存在肉堿缺乏的患者，建議補充肉堿進行替代，其用量應根據血中肉堿水平進行調整，避免肉堿過量。有短期研究顯示，高蛋白飲食增加了LCHADD/TFPD患者的能量消耗，降低了能量攝入，提示高蛋白飲食可能比高碳水化合物飲食有益處[14]。對MCADD患者而言，飲食采取對心臟健康有利為原則。對于MCADD或長鏈FAOD患者(LC-FAOD，包括VLCADD、LCHADD和TFPD)不伴或少有癥狀的患者，暫不需要在飲食中限制脂肪，但對于癥狀嚴重的LC-FAOD患者，長鏈脂肪酸應被MCT替代[15]。目前尚未公布CPT-Ⅱ的具體膳食指南，治療與其他LC-FAOD類似。飲食管理通常是基于對所有因素的整體評估，包括何種疾病、出現癥狀的年齡和癥狀持續時間。例如在嬰兒期出現癥狀的LC-FAOD患者可能需要高度限制性的飲食干預，而那些在成年后才出現癥狀的患者可能只需要運動時補充MCT。

補充中鏈甘油三酯的作用是繞過任何LC-FAOD缺陷，從而使身體正常利用脂肪酸。然而，這可能導致三羧酸循環相關酶出現失衡，需要進一步補充。需要注意的是，MCT在MCADD患者中是被禁止的。另外，一天中何時補充MCT對于能量利用至關重要，在特定時間補充MCT，尤其是運動之前可以提高能量的可利用度[16]。目前正在研究中的一種替代治療藥物是三庚烷，一種奇碳MCT，由甘油骨架上的3個七碳脂肪酸組成。與MCT，以及乙酰基-CoA不同，在代謝時，三庚烷以3-碳丙酰基-CoA的形式，以及4-和5-碳酮體提供了額外的能量來源[7]。這種額外的補充劑通過親核作用，阻止關鍵底物的耗盡，恢復糖異生的能量生產[17]，三庚烷在繞過酶缺陷的同時保留了三羧酸循環功能。另外，VLCADD患者在飲食中限制長鏈脂肪酸，這會提高必需脂肪酸和脂溶性微量營養素缺乏的風險[18]。這些患者可能需要補充二十二碳六烯酸或必需脂肪酸中含量較高的油脂，包括亞油酸和α-亞油酸，以滿足必要的營養需要[18]。

禁食會耗盡糖原儲存，迫使身體使用脂肪酸來獲取能量，因此，避免禁食是預防與FAOD有關的代謝失常的關鍵。嬰兒時期，不管是母乳喂養或是人工喂養，如果要中斷夜間喂奶，必須采取額外的預防夜間出現饑餓的措施[18]。此外，國際遺傳代謝學會(Genetic Metabolic Dieticians International)也推薦了針對低年齡VLCADD患者的指南。指南指出，在無癥狀患者中，對于年齡<4個月的患者，禁食時間應限制在不超過4h(每增加1個月的月齡時間約增加1h)，而有癥狀患者的最長禁食時間應比無癥狀患者建議的減少2h。同樣，根據國際遺傳代謝學會的研究，MCADD的健康嬰兒應與未發生MCADD的嬰兒有相同的喂養間隔(年齡<4個月，最長禁食4h；年齡5～12個月，月齡每增加1個月最長禁食4h+1h)[19]。此外，治療指南建議睡前吃富含復合碳水化合物的零食，以防止夜間出現能量代謝失常[18]，另外患者還要防止營養過剩和體重過度增加，因為減肥會容易導致代謝危象。

最后，患者常在生活方式上也有需要格外注意的事項，如避免體力活動，以盡量減少葡萄糖耗竭，預防代謝失常發生。

4 針對FAOD臨床癥狀的治療和管理

4.1 心臟 脂肪酸供能占心臟能量需求的70%，因此FAOD患者通常表現為心功能不全[20]。以心臟表現為主的FAOD多見于LCHADD、TFPD、新生兒CPT-Ⅱ和VLCADD[1]，MCADD少見報道[21]。由FAOD引起的心臟表現的兩個主要類別是心肌病和心律失常。在FAOD患者中，心臟癥狀常出現在新生兒時期或兒童早期。當新生兒經歷饑餓時，其糖原儲存會耗盡，隨后依靠脂肪酸氧化獲取能量，進而引發癥狀。有些患者在成年期才會出現明顯的心臟狀況，一般也是發生在應激狀態下，如禁食、劇烈運動、發熱或疾病[1]。

心臟受累在FAOD患者中很常見，這是兒童早期猝死的一個疑似原因[22]。心肌病，通常即刻在出生后出現[7]。與FAOD相關的心肌病最常見的形式是擴張型心肌病，擴張型心肌病可以無癥狀，也可以表現為充血性心力衰竭，這取決于心室功能障礙的程度。心律不齊通常也在出生后出現，此時對脂肪酸氧化的需求最高，經常導致嬰兒猝死綜合征[23]。許多未發現/未診斷FAOD的新生兒在可能在治療之前就死于急性心律失常。因此，在嬰兒猝死綜合征的病例中，應考慮由FAOD引起的急性心律失常[23]，但不能忽視的是任何年齡都可能出現心律失常[7]。

對于因FAOD而出現心臟癥狀的患者，目前沒有被證實有效的針對性治療方案。目前的管理辦法通常是治療當前的心臟癥狀(心律失常/心肌病)，這些現有的干預措施包括降低有氧運動強度、使用β受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑、利尿劑、血管收縮劑、聯合療法等。隨著心肌病或心律失常的出現，患者通常需要改變生活方式，包括降低有氧運動強度。

4.2 肝臟 FAOD的肝臟表現以MCADD和LC-FAOD最為常見，包括VLCADD、LCHADD、嬰兒CPT-Ⅱ和CPT-Ⅰ以及CACTD[1]。繼發于FAOD的肝功能損害通常發生在嬰幼兒期，并呈現不同的嚴重程度，從偶發性低酮性低血糖到輕度肝功能損害，再到嚴重肝病或Reye樣綜合征[3]。肝臟癥狀也發生在成年人的危急期[3]。夜間禁食可促進脂肪分解和酮體的生成，但在FAOD患者中，β氧化損傷影響酮的生成和對糖原儲存的依賴。糖原儲備減少后可表現為低酮癥性低血糖，如果出現低血糖而不伴有血清酮體水平升高，是評估低血糖患者疑似FAOD的關鍵指標[24]。在新生兒中，繼發于FAOD的低酮性低血糖通常表現為腎上腺素刺激癥狀和/或中樞神經系統損害的跡象如嗜睡、癲癇、呼吸暫停或昏迷等，如果治療不及時極易出現猝死[2]。FAOD被認為是嬰兒猝死綜合征死亡的潛在因素。肝功能障礙的癥狀同時包括黃疸、大便蒼白、肝大、膽汁淤積和肌張力減低[8]。FAOD患者的低血糖只要及時處理可以即刻緩解，一般對嬰幼兒以2ml/kg靜脈輸注葡萄糖，大齡兒童和成人以12～15mg/(kg·min)靜脈輸注葡萄糖可緩解。FAOD繼發性低酮低血糖長期治療的目標是避免激發脂肪酸分解代謝。FAOD肝危象兒童的標準干預措施包括避免使用脂肪酸氧化抑制劑(如丙戊酸、非甾體抗炎藥和水楊酸鹽)、不使用靜脈脂肪乳以及給予左旋肉堿治療(經腸內或靜脈給藥50～300mg/kg)。此外, 膳食中減少長鏈脂肪酸攝入同時補充MCT，臨床癥狀可能會改善[8]。肝臟癥狀通常在執行嚴格營養攝入方案的1個月內可以緩解。這些治療方法在短期效果上可以改善癥狀，但仍存在出現低血糖和肌肉癥狀的風險[8,17]。

4.3 骨骼肌 脂肪酸是靜息肌的主要能量來源，約占其能量需求的85%。糖原儲存在長時間運動后通常會消耗殆盡，從而迫使機體依靠脂肪酸分解代謝進行能量代償。對FAOD患者而言橫紋肌溶解風險增加，可能發生慢性肌肉損傷。以骨骼肌病為主的FAOD在LCHADD、TFPD、VLCADD和遲發性CPT-Ⅱ中最為常見[1]。與FAOD在新生兒中的癥狀相反，FAOD的骨骼肌病癥狀常出現在成年人中。幼兒在運動水平發育和行走過程中可能會出現早期肌肉損傷的癥狀[25]，或者，在耐力型運動、饑餓或生理應激(如麻醉、病毒性疾病、情緒應激、寒冷、睡眠剝奪)之后出現某些癥狀。

目前對FAOD患者橫紋肌溶解癥的發病機制尚不清楚[26]，但已知橫紋肌溶解癥可由禁食或運動觸發。橫紋肌溶解癥可能引起從肌無力和肌紅蛋白尿導致的亞臨床肌酸激酶升高，到間質和肌細胞水腫、血管收縮、色素引起的急性腎功能衰竭等醫學急癥[27]。目前尚無預防與FAOD相關橫紋肌溶解癥發病的治療方法，對于確診FAOD的患者，通常建議避免劇烈或長時間運動[28]，對于未診斷FAOD的患者，出現不典型橫紋肌溶解癥(即肌無力和肌紅蛋白尿頻頻發生)，應考慮鑒別是否存在FAOD[27]。

4.4 神經 多項研究評估了不同亞型FAOD患者的神經心理結局，其中MCADD和LC-FAOD患者出現語言缺陷、運動或學習問題等癥狀[28]。此外，部分SCADD患者存在發育障礙。

源于FAOD的神經病變是不可逆的，并且是進行性的，然而，對這種臨床表現的病理生理學還沒有明確的認識。因此，除了生活方式的改變和推薦的與其他LC-FAOD相關的長鏈甘油三酯飲食限制之外，沒有具體的管理指南，常見的周圍神經病變的治療包括物理治療來管理疼痛和功能喪失[29]。

5 總結

FAOD是一組罕見的、潛在危及生命的常染色體—隱性遺傳性疾病，影響廣泛的器官系統，在其發病的時機和嚴重程度上可能難以預料。此外，其基因型與表型之間的聯系并不清楚，因此很難預測結果[7]。 通過對FAOD患者的及時治療及健康管理，可以有效預防并發癥的出現，減少猝死的發生，緩解患者家庭的焦慮情緒，改善患者的生活。