安羅替尼聯合AN方案一線治療驅動基因陰性晚期肺腺癌的回顧性研究

歐章松 余錫賀 劉喜娟 王愛井

廣東省中西醫結合醫院，廣東省佛山市 528200

肺癌是全球發病率最高的惡性腫瘤疾病，近幾年該病的發病年齡隨著國民生活方式的轉變亦越來越小，引起社會廣泛關注。肺癌按照組織學分類可分為非小細胞肺癌、小細胞肺癌兩種，前者約占80%[1]，具有侵襲性強、起病隱匿等特點，許多患者確診時已是局部晚期或晚期。表皮生長因子受體(Ep-idermal growth factor receptor,EGFR)驅動基因陰性晚期肺腺癌在非小細胞肺癌中占據比例較低，有關于該病患者的針對性一線治療方案較少，通常采用含鉑的雙藥方案進行化療[2]，但起效緩慢且療效欠佳。為此我院近期聯合安羅替尼輔治EGFR驅動基因陰性晚期肺腺癌，安羅替尼是一種我國自主研發的多靶點的受體酪氨酸激酶抑制劑[3]，能夠一定程度上改善患者的生存質量，且兼具良好的安全性。不過就目前而言，安羅替尼用于EGFR驅動基因陰性晚期肺腺癌的二、三線治療較多，而關于其一線治療的相關研究較少，故筆者做如下闡述。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選定本院于2019年2月—2021年2月收診的驅動基因陰性晚期肺腺癌患者86例，分層隨機法區別其為試驗組(43例)、對照組(43例)。診斷標準:符合《國際肺癌研究協會/美國胸科學會/歐洲呼吸學會肺腺癌的國際多學科分類》[4]中有關于驅動基因陰性晚期肺腺癌的標準。納入標準:(1)86例患者均由倫理委員會審核通過，且已完成知情同意書的簽署流程；(2)預計生存期>3個月；(3)均為EGFR 基因突變陰性野生型；(4)病史資料完整。排除標準:(1)依從性差；(2)嚴重免疫系統疾病或有凝血異常者；(3)合并其他惡性腫瘤疾病；(4)認知障礙。脫落與剔除標準:(1)用藥期間發生嚴重不良事件者；(2)因故不能堅持用藥治療者；(3)主動撤除知情同意書者。試驗組中女19例，男24例；年齡47～78歲，平均年齡(63.95±7.42)歲；TNM分期：Ⅳ期16例，ⅢB期27例。對照組中女18例，男25例；年齡46～76歲，平均年齡(63.39±7.78)歲；TNM分期：Ⅳ期15例，ⅢB期28例。兩組上述基線資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2 方法 兩組共性方法：均予以維生素補充、水化利尿、止吐、抑酸護胃等常規治療。對照組采用AN方案，方法：予以患者奈達鉑(批準文號：H20050563，生產廠家：齊魯制藥有限公司)靜脈滴注治療，劑量為75mg/m2，持續3h，每周第1天治療。另予以患者培美曲塞(批準文號：H20103287，生產廠家：齊魯制藥有限公司)靜脈滴注治療，劑量為500mg/m2，持續10min，每周第1天治療。單個療程21d，共2個療程。試驗組在上述基礎上應用安羅替尼，方法：予以患者鹽酸安羅替尼膠囊(批準文號：H20180003，生產廠家：正大天晴藥業集團股份有限公司)溫水口服治療，每日早餐前應用1次，單次劑量為10mg。單個療程21d，1～14d使用，隨后停用7d，共2個療程。

1.3 觀察指標 (1)觀察兩組用藥42d后的客觀緩解率、疾病控制率。出現新病灶或病灶長徑總和增加，視為疾病進展；病灶長徑總和的縮小幅度<30%，腫瘤標志物水平有所下降，且不良反應減少，視為病情穩定；病灶長徑總和的縮小幅度>30%，腫瘤標志物水平大幅下降，且不良反應明顯減少，視為部分緩解；病灶已全部消失，視為完全緩解。客觀緩解率=(部分緩解+完全緩解)/總例數×100%，疾病控制率=(病情穩定+部分緩解+完全緩解)/總例數×100%。(2)分析兩組用藥42d后的糖類抗原125(Carbohydrate antigen 125,CA125)、細胞角蛋白19片段(Cytokeration Fragment Antigen221-1,CYFRA21-1)水平。空腹靜脈血采集完成，以3 000r/min的速度行有效離心，隨后做好上層血清提取、冷凍箱保存等工作，采用化學免疫分析法及相應試劑盒(由美國雅培公司提供)對CA125水平進行檢測；采用酶聯免疫吸附法及相應試劑盒(由赫澎生物科技有限公司提供)對CYFRA21-1水平進行檢測。(3)比較兩組用藥42d后的肺癌生存質量測定量表(Functional assessment of cancer therapy-lung,FACT-L)總分。采用FACT-L量表完成對驅動基因陰性晚期肺腺癌患者的測評，該量表包括肺癌附加關注、功能狀況、情感狀況、社會/家庭狀況及生理狀態5個維度，量表共144分，評分高提示生存質量佳。(4)對比兩組用藥42d后的不良反應發生情況，不良反應包括脫發、嘔吐、手足綜合征、疲勞、粒細胞減少、高血壓、貧血。

2 結果

2.1 兩組近期療效比較 試驗組的客觀緩解率、疾病控制率均高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組近期療效比較[ n(%)]

2.2 兩組腫瘤標志物水平比較 用藥前兩組CA125、CYFRA21-1水平相比，差異不明顯(P>0.05)；用藥后試驗組CA125、CYFRA21-1水平均低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組腫瘤標志物水平比較

2.3 兩組生存質量比較 用藥前兩組FACT-L總分相比，差異不明顯(P>0.05)；用藥后試驗組FACT-L總分高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組生存質量比較分)

2.4 兩組不良反應發生情況比較 試驗組的疲勞發生率高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)；兩組脫發、嘔吐、手足綜合征、粒細胞減少、高血壓及貧血的發生率相比，差異不明顯(P>0.05)。見表4。

表4 兩組不良反應發生情況比較[ n(%)]

3 討論

肺腺癌早期多為胸悶、痰血、發熱及咳嗽等常見呼吸系統癥狀，絕大部分患者會因此誤認為普通呼吸系統疾病，以至于錯過最佳就診治療，導致病情進入晚期，失去手術機會，僅能接受化療、放療、生物治療等[5]。一般而言，若驅動基因陰性晚期肺腺癌患者的身體耐受性允許，臨床主要采用傳統化療方案，尤其是EGFR野生型，可有效延長患者的生存時間[6]。不過即便如此，肺癌相關死亡仍較普遍，整體生存質量欠佳。隨著臨床醫學在分子與基因層面取得進步，臨床發現腫瘤轉移、生長的關鍵在于有無新的血管生成，腫瘤體積的增大會導致其組織間產生低氧環境，通過刺激前血管因子釋放的方式加快新的血管生成，而這期間較為關鍵的前血管因子即為內皮生長因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF)。有報道[7]顯示VEGF會增加腫瘤的血管通透性，增大其內皮細胞間隙，促使腫瘤細胞獲取相關營養物質，同時具有誘導血管生成的作用。基于此，臨床認為尋找一種針對血管生成有良好抑制作用的分子靶向藥物較為關鍵。

培美曲塞是一種多靶點抗葉酸化療藥物[8]，可通過干擾葉酸代謝途徑(細胞復制過程中)的方式抑制細胞分裂、DNA復制所需的多個關鍵酶，減少胸腺嘧啶核苷與嘌呤的生物生成，進而產生細胞增殖抑制作用，以此改善驅動基因陰性晚期肺腺癌患者的病情狀況[9]。奈達鉑是一種抗癌機制與順鉑相似的第二代鉑類抗癌藥，可通過結合DNA堿基的方式阻礙DNA的復制，具有抗瘤譜廣、無須水化、腎毒性低等特點，相較于順鉑而言更具用藥安全性。李函陽等學者[10]報道，將上述兩種藥物聯合用于驅動基因陰性晚期肺腺癌治療中，整體疾病控制率較高，且毒副反應較少。不過在本次研究結果中，對照組的客觀緩解率、疾病控制率均低于試驗組，原因可能與培美曲塞、奈達鉑兩種藥物均無法抑制腫瘤的新血管生成有關，故療效相對欠佳。

安羅替尼作為多靶點受體酪氨酸激酶抑制劑[11]，能夠以抑制成纖維細胞生長因子受體-1、血小板衍生生長因子受體及血管內皮生長因子受體活化的方式避免新的血管生成[12]，通常用于晚期非小細胞肺癌三線及以上的治療。本次研究發現，試驗組的FACT-L總分明顯高于對照組，提示安羅替尼聯合培美曲塞、奈達鉑對驅動基因陰性晚期肺腺癌患者進行一線治療的效果顯著，能夠有效提高其生存質量，這與徐天亮學者[13]的學術結論大致相同。不過就不良反應方面，本文結果與張林鋒學者[14]的文獻內容有所不同，雖然均認為安羅替尼的不良反應可控，但在組間比較中有統計學意義的不良反應并不一致，可能與納入標準、選擇偏倚等因素有關。另外，本次研究并未出現安羅替尼常見的咯血反應，但在臨床藥物使用時仍需注意，一旦出現2級咯血，需立即暫停用藥，恢復后減量使用；而若出現3級或3級以上咯血，則需終止用藥。

血清CA125是一種濃度較低的碳水化合物抗原，若出現組織變性或腫瘤浸潤，會在組織結構受到破壞后于血液中釋放，進而促使其濃度提升，能夠有效反映腫瘤患者的病情進展。CYFRA21-1是一種在正常人群中表達較低的非小細胞肺癌標志物，該標志物會于癌變時由上皮釋放進入血液，從而用于判斷腫瘤患者的預后情況[15]。本文結果顯示，試驗組的上述兩項腫瘤標志物水平均低于對照組，提示聯合安羅替尼輔治驅動基因陰性晚期肺腺癌患者，可有效保障其預后。

綜上所述，針對EGFR驅動基因陰性晚期肺腺癌患者，采用安羅替尼聯合AN方案進行一線治療，能夠發揮良好的抗腫瘤功效，且整體安全性良好，值得臨床推廣。但本次研究仍存在樣本量小、隨訪時間短等不足之處，仍需進一步進行相關研究，以保證對患者治療的精準性。