先兆流產(chǎn)或先兆早產(chǎn)患者初次應(yīng)用硫酸鎂注射液的藥品不良反應(yīng)預(yù)測模型研究

邱永軍, 汪 芳, 邱在軍

(江西省上饒市人民醫(yī)院, 1. 藥學(xué)部, 2. 兒科, 江西 上饒, 334000)

先兆流產(chǎn)發(fā)生于妊娠28周前，先兆早產(chǎn)發(fā)生于妊娠28～37周，兩者均是影響孕婦妊娠結(jié)局的不利因素，臨床應(yīng)根據(jù)宮內(nèi)胎兒發(fā)育情況選擇合適的保胎或者引產(chǎn)時機，保障母嬰健康[1]。導(dǎo)致先兆流產(chǎn)和先兆早產(chǎn)的臨床因素較多，例如高齡孕婦、妊娠合并癥、輔助生殖等，但也有很多患者可能始終無法查明確切的致病因素[2]。積極有效的對癥治療是此類患者的首要治療原則，硫酸鎂注射液是目前臨床應(yīng)用較廣泛的解痙藥物，可快速抑制無效宮縮、減輕疼痛、延長胎兒宮內(nèi)發(fā)育時間等[3]。但臨床研究[4-5]發(fā)現(xiàn)，硫酸鎂注射液應(yīng)用不當(dāng)會發(fā)生嚴重的藥品不良反應(yīng)(ADR), 而且不同個體對硫酸鎂注射液的反應(yīng)差異較大，增加了臨床安全用藥的難度。

ADR是指合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的有害反應(yīng)。妊娠期用藥因需同時考慮母嬰安全而尤為復(fù)雜，若用藥不當(dāng)，不僅會影響母親的生命健康，還會對胚胎、胎兒甚至新生兒的健康及生長發(fā)育造成明顯影響[6]。臨床藥師和醫(yī)護人員應(yīng)嚴密監(jiān)測孕婦應(yīng)用硫酸鎂時的不適反應(yīng)，準確評估ADR及其嚴重程度，遵循上報制度，并及時進行恰當(dāng)?shù)膶ΠY處理，保障母嬰生命安全[7]。本研究構(gòu)建先兆流產(chǎn)和先兆早產(chǎn)患者初次應(yīng)用硫酸鎂注射液的不良反應(yīng)預(yù)測模型，旨在指導(dǎo)臨床藥師和醫(yī)生早期評估用藥風(fēng)險，提高用藥安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

采用臨床病例回顧性分析方法，選取2019年5月—2021年9月于上饒市人民醫(yī)院診斷為先兆流產(chǎn)或者先兆早產(chǎn)的1 553例患者為研究對象。納入標準: ① 育齡期女性，正常受孕，宮內(nèi)單活胎，體位正常者; ② 符合先兆流產(chǎn)或先兆早產(chǎn)的診斷標準者; ③ 在上饒市人民醫(yī)院建立完整圍產(chǎn)期保健檔案者; ④ 首次應(yīng)用硫酸鎂注射液，且遵循用藥原則和用藥劑量者; ⑤ 安全分娩，母嬰均健康者。排除標準: ① 合并其他疾病，不適合應(yīng)用硫酸鎂注射液治療者; ② 既往存在硫酸鎂注射液過敏史者; ③ 未用硫酸鎂注射液前已經(jīng)分娩者。本研究符合赫爾辛基宣言和醫(yī)學(xué)倫理要求。

1.2 研究方法

參照美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)關(guān)于ADR的定義[8], 1 553例患者中共報告73例ADR。將發(fā)生ADR的73例患者納入ADR組，將未發(fā)生ADR的1 480例患者納入無ADR組。比較2組患者的臨床資料，主要包括妊娠年齡和孕周、體質(zhì)量指數(shù)、產(chǎn)婦類型(初產(chǎn)婦、經(jīng)產(chǎn)婦)、流產(chǎn)史、妊娠合并癥(甲狀腺功能異常、高血壓、糖尿病)、流產(chǎn)原因、藥物劑量和護士工作年限。硫酸鎂注射液(杭州民生藥業(yè)有限公司，國藥準字H33021961, 規(guī)格10 mL∶2.5 g)使用方法: 負荷劑量10 mL, 用25%葡萄糖注射液稀釋至20 mL, 5 min內(nèi)緩慢靜脈注射，然后以1 g/h速度靜脈滴注維持應(yīng)用至發(fā)作停止。24 h用藥總量不應(yīng)超過30 g, 根據(jù)膝腱反射、呼吸次數(shù)和尿量監(jiān)測結(jié)果調(diào)整用藥量。

臨床藥師或醫(yī)護人員一旦觀察到ADR, 應(yīng)立即上報至國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測數(shù)據(jù)庫，參考《WHO藥品不良反應(yīng)術(shù)語集》, ADR的主要表現(xiàn)[9]有胃腸系統(tǒng)損害(便秘、惡心、反酸、腹瀉、嘔吐等)、皮膚損害(皮疹、皮膚瘙癢)、中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)損害(頭痛、頭暈、四肢麻木、顫抖等)，還有心悸、胸悶、注射部位紅腫、面色潮紅、燥熱、視物模糊、肝功能異常、乏力和四肢酸脹等。臨床藥師或醫(yī)護人員應(yīng)注意上述癥狀的發(fā)生時間以及持續(xù)時間與用藥的相關(guān)性，并觀察停藥后是否明顯緩解。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié) 果

2.1 ADR發(fā)生情況

1 553例患者中，共報告73例ADR, 其中胃腸系統(tǒng)損害35例，皮膚損害5例，中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)損害20例，心悸、胸悶7例，視物模糊、肝功能異常6例。患者ADR于用藥后5 min～2 h發(fā)生，中位時間25 min; 70例經(jīng)相應(yīng)處理后好轉(zhuǎn)或痊愈，另3例遺留輕微不適反應(yīng); 72例患者的妊娠結(jié)局未受明顯影響，僅1例患者于用藥后10 min完成分娩。

2.2 臨床資料比較

ADR組患者年齡、藥物劑量高于無ADR組，孕周長于無ADR組，經(jīng)產(chǎn)婦、有流產(chǎn)史、有妊娠合并癥者占比高于無ADR組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05); 2組體質(zhì)量指數(shù)、流產(chǎn)原因、護士工作年限比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組臨床資料比較

2.3 ADR的危險因素分析

將上述比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義的臨床資料作為自變量，將ADR作為因變量，納入多因素Logistic回歸分析。變量設(shè)置: 初產(chǎn)婦=1, 經(jīng)產(chǎn)婦=2; 無流產(chǎn)史=0, 有流產(chǎn)史=1; 無妊娠合并癥=0, 有妊娠合并癥=1; 年齡、藥物劑量均作為連續(xù)性變量。多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，年齡大、有妊娠合并癥和藥物劑量高是ADR的獨立危險因素(P<0.05), 見表2。

表2 患者發(fā)生ADR的危險因素分析

2.4 ADR預(yù)測模型的構(gòu)建及診斷效能

根據(jù)多因素Logistic回歸分析篩選的主要危險因素及對應(yīng)的權(quán)重賦值，建立ADR預(yù)測模型，即Y=-0.25+0.42×年齡+0.68×妊娠合并癥+0.92×藥物劑量。ROC曲線顯示，該模型評分預(yù)測ADR的AUC為0.856, 95%CI為0.801～0.933,P<0.001; 臨界值為3.5分，即模型評分≥3.5分時，發(fā)生ADR的風(fēng)險明顯升高，預(yù)測敏感度為82.6%, 特異度為74.5%。見圖1。

圖1 ADR預(yù)測模型的ROC曲線

3 討 論

近年來，孕婦尤其是高齡孕婦的數(shù)量顯著增加，孕婦的整體用藥概率也隨之上升。孕婦生理情況特殊，對ADR較敏感，且ADR可能同時影響母嬰安全，故孕婦用藥應(yīng)謹慎。受臨床試驗倫理問題等的限制，目前關(guān)于孕婦用藥的研究資料尚較少，臨床醫(yī)護人員對孕婦用藥時應(yīng)加強監(jiān)護，做好應(yīng)急搶救準備，盡量避免不良后果發(fā)生，并及時上報ADR, 以促進孕婦用藥的合理化[10]。

本研究發(fā)現(xiàn)，先兆流產(chǎn)和先兆早產(chǎn)患者初次應(yīng)用硫酸鎂注射液的ADR總發(fā)生率為4.7%(73/1 553), 顯著高于非孕婦群體，提示臨床藥師和醫(yī)護人員應(yīng)更加重視孕婦的用藥安全性和監(jiān)管，對ADR保持高度敏感性，準確判斷ADR的發(fā)生并評估嚴重程度，同時及時上報[11]。本研究結(jié)果顯示, ADR組患者年齡、藥物劑量高于無ADR組，孕周長于無ADR組，經(jīng)產(chǎn)婦、有流產(chǎn)史、有妊娠合并癥者占比高于無ADR組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05); 2組體質(zhì)量指數(shù)、流產(chǎn)原因、護士工作年限比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。靜脈應(yīng)用硫酸鎂注射液不經(jīng)過胃腸吸收且無肝腸循環(huán)，生物利用度高，起效快，是臨床上廣泛采用的給藥方式[12]。但靜脈滴注或靜脈注射會使藥物直接進入血液，藥效更易受藥物理化性質(zhì)、護理人員操作、藥物放置時間、滴速等外在條件的影響[13]。部分藥物對皮膚和皮下組織的刺激性較強，漏出液可引起嚴重的靜脈炎及周圍組織壞死[14]; 異物顆粒或空氣經(jīng)靜脈注入可引起急性栓塞性并發(fā)癥[15]; 藥物污染可引起膿毒癥[16]; 藥物快速進入血液，易發(fā)生多種不良反應(yīng)，如過敏、中毒[17]; 輸液速度太快可引起循環(huán)超載，出現(xiàn)急性心力衰竭、肺水腫等嚴重表現(xiàn)[18]; 靜脈給藥不當(dāng)還可使原發(fā)疾病的病情加重[19]。因此，在保證治療效果的前提下，給藥方式的選用應(yīng)盡量遵循“能口服不肌注，能肌注不靜脈”原則[20]。

近年來，隨著計劃生育政策的調(diào)整，中國的高齡孕產(chǎn)婦數(shù)量增加，妊娠高血壓綜合征的患病率也顯著增高。妊娠高血壓綜合征為妊娠期特有的疾病，是導(dǎo)致孕產(chǎn)婦和胎兒死亡的重要原因之一。孕周越長，孕婦對藥物的反應(yīng)可能越敏感，用藥前應(yīng)詳細詢問用藥史和記錄藥品種類，觀察不良反應(yīng)的具體表現(xiàn)，加強風(fēng)險防范意識，盡可能避免同類藥品的ADR重復(fù)發(fā)生。本研究多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，年齡大、有妊娠合并癥和藥物劑量高是ADR的獨立危險因素(P<0.05), 據(jù)此構(gòu)建ADR預(yù)測模型Y=-0.25+0.42×年齡+0.68×妊娠合并癥+0.92×藥物劑量, ROC曲線分析，該模型評分預(yù)測ADR的AUC為0.856, 臨界值為3.5分，敏感度為82.6%, 特異度為74.5%。由此提示, ADR預(yù)測模型能幫助臨床藥師和醫(yī)護人員及時且客觀地評估ADR發(fā)生風(fēng)險，對于高風(fēng)險孕婦則應(yīng)提高用藥謹慎度，提前備好搶救藥品。

本研究共發(fā)生73例ADR, 以胃腸系統(tǒng)損害、中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)損害、心悸、胸悶、視物模糊、肝功能異常居多; ADR主要發(fā)生于用藥后5 min～2 h, 中位時間25 min; 70例經(jīng)相應(yīng)處理后好轉(zhuǎn)或痊愈，另3例遺留輕微不適反應(yīng); 72例妊娠結(jié)局基本未受影響，僅1例在用藥后10 min完成分娩。該類ADR的癥狀較易被識別，但也有一些癥狀可能比較隱匿，需借助檢驗等手段進行鑒別。本研究患者出現(xiàn)的ADR大多為一般不良反應(yīng)，經(jīng)對癥處理可恢復(fù)正常，不影響妊娠結(jié)局。醫(yī)生對孕婦用藥時應(yīng)特別謹慎，傾向于選用妊娠安全等級較高的藥品，及時發(fā)現(xiàn)和干預(yù)ADR, 避免不可逆損傷的發(fā)生。ADR監(jiān)測的主要目的是及時發(fā)現(xiàn)并上報，為孕婦用藥提供科學(xué)合理的參考。既往報道提示，臨床藥師往往更能第一時間發(fā)現(xiàn)ADR, 這與臨床藥師對藥物的特性和不良反應(yīng)掌握更透徹有關(guān)。但這種報告機制有待完善，因為醫(yī)護人員與患者的接觸更直接和頻繁，理應(yīng)能更及時準確地發(fā)現(xiàn)ADR, 而藥師多在查看患者病歷時發(fā)現(xiàn)ADR, 具有滯后性。今后，醫(yī)院還應(yīng)加大對ADR監(jiān)測的宣傳力度，開展ADR上報流程培訓(xùn)，提高醫(yī)護人員的積極性，構(gòu)建醫(yī)藥護監(jiān)測一體化。為了避免用藥安全問題導(dǎo)致的嚴重后果，孕婦用藥必須遵循安全原則，由臨床醫(yī)生制訂最優(yōu)的個體化藥物方案，加強妊娠期用藥管理，合理選用安全性和有效性更強的藥物，以便兼顧孕婦和胎兒的安全，降低ADR發(fā)生率。

綜上所述，構(gòu)建先兆流產(chǎn)或先兆早產(chǎn)患者初次應(yīng)用硫酸鎂注射液的ADR預(yù)測模型，能夠更好地指導(dǎo)臨床藥師和醫(yī)生早期評估用藥風(fēng)險，提高用藥安全性。本研究構(gòu)建的ADR預(yù)測模型有效且簡便，對降低先兆流產(chǎn)或先兆早產(chǎn)患者的ADR發(fā)生率具有重要的臨床價值，下一步還將設(shè)計臨床前瞻性病例對照研究驗證該模型的應(yīng)用能否改善患者的預(yù)后。