ABO血型與靜脈血栓栓塞癥關系的研究進展

鄭國學, 康藤耀, 仲 偉, 陳 開, 李岡櫛

(1. 四川省遂寧市中心醫院 心血管外科, 四川 遂寧, 629000;2. 川北醫學院附屬醫院 血管外科, 四川 南充, 637000)

靜脈血栓栓塞癥(VTE)是因靜脈系統內的血液異常凝結引起的靜脈回流障礙性疾病，包括深靜脈血栓(DVT)和肺栓塞(PE)。VTE具有高發病率、高病死率、嚴重后遺癥等特點，已經成為嚴重威脅人類身體健康的重大臨床問題[1]。研究[2]顯示，在年齡超過60周歲的患者中，若DVT繼發PE, 30 d內病死率為21.7%, 而30 d后病死率高達42.6%。隨著對VTE研究的深入，腫瘤、外傷、制動等VTE常見的危險因素已被普遍認可，但仍有30%～50%的DVT未發現明確病因[1]。血栓形成后綜合征(PTS)是評價DVT預后的重要指標，也是DVT患者中晚期的嚴重并發癥。

ABO血型系統是最重要、最常用的一種臨床血型分類，按照紅細胞所含抗原不同可分為A型、B型、AB型和O型4種血型。不同血型之間最根本的區別在于其紅細胞表面的血型抗原糖鏈末端不同, A型血的糖鏈末端為N-乙酰半乳糖胺, B型血為半乳糖, AB型血兩者皆有，O型血兩者皆無(含前體抗原H)，這些血型抗原結合在細胞表面的脂質層中。研究[3]發現非O型血較O型血的血型抗原更加突出于細胞表面，這種突出可能成為某些微生物或信號分子的結合位點。近年來研究[4-6]發現, ABO血型不僅在輸血與遺傳鑒定方面具有重要作用，而且在消化系統疾病、感染性疾病、腫瘤性疾病等方面也發揮著重要作用。目前對ABO血型與VTE預后關系的研究仍較少。本研究對ABO血型與VTE及其預后關系的研究進展進行綜述。

1 ABO血型與DVT

自1963年首次報道了ABO血型與VTE存在一定關聯后，關于血型與DVT關系的研究便層出不窮[7-8]。一項針對丹麥和瑞典人群的隨訪研究[9]共調查了1978—2012年1 300多萬名健康獻血者的動脈或靜脈血栓性疾病發生情況，結果顯示，非O型血較O型血有更高的動脈或靜脈血栓發生風險。李觀強等[8]共納入約2.3萬個病例的Meta分析研究也證實，在無誘因組、外傷組、手術組和腫瘤組患者中，非O型血均是發生DVT的獨立危險因素。一項針對育齡期臨產孕婦的研究[10]也發現，非O型血孕婦較O型血孕婦凝血功能更加亢進，有更高的血栓形成風險。上述研究均提示非O型血是DVT發生的危險因素，即O型血是DVT的保護因素。但也有不同的研究結果, HADDAD R A等[11]的回顧性病例對照研究共納入426例行中心靜脈置管(PICC)患者，其中227例置管后彩超檢查發現上肢深靜脈或淺靜脈血栓形成, 199例未發現血栓，血栓形成組和對照組在血型分布上的差異無統計學意義(P=0.391); Logistic多因素分析結果表明，非O型血PICC患者較O型血患者發生血栓性事件的優勢比(OR)僅為1.1, 不支持血型與PICC患者發生DVT有關聯。此外，一項關于創傷后并發DVT的研究[12]也表明，血型與創傷后并發DVT無明顯相關性，創傷對凝血功能的影響較血型對凝血功能的影響更大。施志能[13]分析200例嚴重創傷患者的DVT發生情況與血型的關系，發現在嚴重創傷患者中，非O型血是DVT發生的獨立危險因素，創傷等級越高，血型對DVT形成的影響越大。上述研究結論的不一致可能與所選研究對象特殊、統計分析方法不同有一定的關系，但大多數研究均表明非O型血較O型血人群DVT發生率更高。

2 ABO血型與PE

PE多繼發于下肢DVT, 由下肢靜脈內血栓脫落隨血流流到肺動脈并阻塞與之直徑相當的血管引起，有學者[11]認為二者是同種疾病在不同階段的表現形式。雖然是同種疾病，但二者在臨床特征上卻存在巨大差異，其中PE具有突發性、不可預見性及病死率高的特點。近年來關于ABO血型與PE相關性的研究報道也越來越多。DUBINSKI D等[14]回顧性分析了387例神經重癥監護室患者發生PE的危險因素，發現非O型血和未使用苯丙香豆素(一種長效抗凝劑)是神經危重癥患者發生PE的2個獨立危險因素。趙海歌[15]研究比較了73例PE患者和146例正常人群，結果發現PE組中O型血患者所占比率較對照組更低(19.17%∶38.36%), 差異有統計學意義(P<0.05), 即O型血人群不易發生PE; 該研究還發現, PE組和對照組A型血的分布差異也有統計學意義(P<0.05), 即A型血者較非A型血者更易發生PE。美國的一項病例對照研究[16]共納入230例PE患者和2個對照組，比較不同血型間PE的發生及轉歸情況，結果顯示PE組患者的血型分布與趙海歌[15]的研究結論一致; 此外，該研究還對比了O型血與非O型血PE患者的住院時間、近中期死亡情況和不良事件發生率，發現O型血與非O型血PE患者上述指標的差異無統計學意義(P>0.05); 按照性別分亞組后卻發現，男性O型血患者的總死亡率顯著高于非O型血患者，并認為這與PE患者長期大劑量抗凝治療有關，因為O型血患者發生VTE風險較低是因為較低的凝血因子水平[15], 這可能也是其出血風險較高的原因。

3 ABO血型與DVT預后的關系

3.1 ABO血型與PTS

PTS是DVT的嚴重并發癥，發生率為20%～50%, 嚴重的PTS患者靜脈性潰瘍發生率約10%[17-18], 但也有報道[19]稱高達24%的DVT患者發生中重度PTS。PTS的主要危險因素有血栓負荷重(中央型或混合型DVT)、未正規抗凝、血栓復發、殘余靜脈阻塞(RVO)及肥胖等[17, 20-21], 因此研究者們都在盡力探索其危險因素，以給予針對性的干預，降低PTS的發生率。一項納入606例首次發作的近端DVT患者的隨訪研究發現，在平均隨訪14個月后, O型血組有50例(25.6%)患者出現PTS, 而非O型血組為142例(34.5%), 差異有統計學意義(P=0.028), 說明非O型血DVT患者發生PTS的風險較O型血患者高1.53倍(RR=1.53)[22]。研究[23]發現，非O型血DVT患者發生RVO的風險也較O型血患者高[21], 而DVT后RVO是PTS的重要危險因素，這也間接說明非O型血患者PTS發生率較O型血患者更高，并建議對非O型血的DVT患者采取更加積極的預防措施以減少PTS的發生。因此，對于有PTS發生高危因素的LEDVT患者(如非O型血者)，應盡早采取更加積極的治療手段和更充分的預防措施以改善患者的預后，降低PTS發生率。

3.2 ABO血型與VTE其他預后指標的關系

殘余血栓是指DVT經過抗凝治療3～6個月后血栓仍未完全溶解，部分殘存血栓發生機化的情況[24]。研究[25-26]顯示，殘余血栓不僅是DVT后發生PTS的危險因素，也是DVT和PE復發的危險因素。DENTALI F 等[27]通過對268例DVT患者進行回顧性分析發現，非O型血患者發生殘余血栓的風險較O型血患者高3.71倍，即非O型血是血栓殘余的獨立危險因素。

VTE復發是指VTE患者經抗凝治療6個月后再次出現VTE事件[15]。VTE復發通常發生在初次VTE事件后1年內，發生率為7.8%～12.1%, 初次VTE無明顯誘因者復發率更高[28]。VASAN S K等[9]研究結果顯示，非O型血DVT患者復發率較O型血患者高1.67倍，在PE患者中該比值為1.47, 提示非O型血患者較O型血患者更易出現VTE復發。

在DVT相關并發癥方面, HAJIZADEH R等[16]通過比較PE患者中O型血與非O型血的出血事件和近期死亡情況發現, O型血的男性PE患者總體死亡率較非O型血患者更高，分析可能與O型血人群體內血管性血友病因子(vWF)和凝血因子VⅢ(FVⅢ)水平較非O型血患者更低有關，因為vWF和FVⅢ是參與止血的關鍵因子, O型血人群較低的vWF和FVⅢ水平意味著更高的出血傾向。

4 ABO血型與VTE相關性的可能機制

非O型血發生VTE的風險較O型血更高，但其具體機制和原因仍未完全闡明。O型血和非O型血人群vWF和FVⅢ水平的差異可能是重要原因。vWF是由內皮細胞和巨核細胞合成的一種大分子抗原，主要作用有2個: 首先是介導血小板黏附、聚集于暴露的血管內膜下膠原纖維，從而促進血栓形成; 其次是作為保護性載體與FVⅢ結合，形成vWF-FVⅢ復合物，防止FVⅢ被降解失活。較高水平的vWF和FVⅢ不僅可進一步提高血小板的黏附性和聚集性，從而引發高凝狀態和血栓性事件，而且vWF本身對vWF-FVⅢ復合物有趨化作用，可誘導vWF-FVⅢ向內皮細胞受損部位移動，從而參與凝血過程[29]。研究[15, 30]表明，在DVT患者、PE患者及正常人群中，非O型血人群體內vWF與FVⅢ均較O型血人群更高。一項隊列研究[31]發現, vWF與FVⅢ是VTE的獨立且呈劑量依賴性的危險因素，這些研究均說明臨床上VTE事件的發生與vWF和FVⅢ關系密切。但也有研究不支持上述觀點，最近的一項關于非O型血與晚期慢性肝病患者門靜脈血栓形成(PVT)及血漿vWF和FVⅢ水平關系的隊列研究[7]發現，相對于O型血，非O型血晚期慢性肝病患者體內FVⅢ水平并無顯著差異，并認為這可能與晚期慢性肝病患者肝臟合成功能受損有關，但尚無證據證實這一推論。

ABO血型基因多態性是引起不同血型之間VTE風險不同的更深層次原因[32]。在ABO血型基因中，與VTE有關的等位基因位點主要有 2個, rs8176719和rs2519093(前者是A1血型的標記基因座[33], 后者與非O型血相關, C純合缺失即為O型血[34])。一項關于葡萄牙人人群單核苷酸多態性(SNPs)與VTE事件相關性的研究[35]表明, rs8176719與VTE之間在加性模型(與顯性模型類似，都是一種解釋基因與生物性狀之間遺傳規律的模型)中僅有微弱的關聯，但在顯性模型中具有顯著關聯，表明rs8176719對VTE事件有一定影響; 但該研究并未得出rs2519093與VTE有顯著關聯的結論，這與HEIT J A等[36]的研究結果不一致(該研究發現白種人群中VTE發生率較高與rs 2519093、rs 8176719、F5 rs6025、F2 rs1799963這4個SNPs均顯著相關)。由血型基因多態性差異導致的VTE事件，其具體發生過程尚未完全清楚，有學者[37]認為這種差異是因為非O型血個體vWF和FVⅢ的清除率更低。ALBNEZ S等[38]研究發現，血型對vWF和FVⅢ的影響與衰老密不可分，老年(>55歲)非O型血人群的vWF和FVIII水平較非O型血人群更高，這種差異在青年和中年人群中并不顯著, vWF分泌增強和清除降低是造成這種差異的關鍵。

有研究[39]顯示即使在矯正了vWF和FVⅢ的影響后，非O血型與VTE之間的聯系仍然存在。糖基轉移酶(GTs)是一種在血型基因表達過程中發揮重要作用的酶。在一項病例對照研究[40]中，與血型抗原生成相關的A/B型糖基轉移酶(AGT/BGT)活性在VTE組較對照組顯著降低，也進一步證實了ABO血型基因可能通過獨立于VWF之外的其他途徑影響VTE疾病進程。相較于非O型血個體, O型血個體體內的E-選擇素、P-選擇素及細胞間黏附分子-1 (ICAM-1)的血漿濃度更高[41-42], 高濃度的黏附分子與VTE事件關系密切[43]。奇怪的是，臨床觀察到的結果卻是O型血個體更不易發生VTE，這其中的具體原因尚不清楚?？傊?，現有研究表明ABO血型等位基因與VTE疾病及預后之間存在密切關聯，但ABO血型基因通過何種機制以及在多大程度上引起VTE事件的發生發展尚不清楚，還需進一步研究闡明。

5 結 語

ABO血型與VTE及其預后關系密切，非O型血是VTE事件發生的危險因素，非O型血VTE患者預后較O型血更差，這與非O型血患者體內vWF及FVIII血漿水平更高有關。針對不同血型患者制訂個體化的VTE防治方案，在入院時即對合并不良預后因素的VTE患者(如非O型血)采取更加積極的治療措施和更嚴密的隨訪，或可改善患者的預后，降低PTS的發生率。