多囊卵巢綜合征產科并發癥及其機制的研究進展

董亞光, 朱 琳, 陳浩暘

(1. 中國醫科大學附屬盛京醫院 婦產科, 遼寧 沈陽, 110000;2. 沈陽醫學院附屬中心醫院 婦產科, 遼寧 沈陽, 110032)

多囊卵巢綜合征(PCOS)是一種以高雄激素血癥(HA)、卵巢功能障礙和多囊卵巢形態(PCOM)為特征的異質性疾病[1]。PCOS不僅是一種生殖障礙性疾病，而且是一種具有代謝障礙的綜合征，可在產前和產后的不同階段影響孕婦的健康[2]。與此同時, PCOS帶來的經濟負擔是巨大的，美國醫療系統預計2032年用于檢測和治療PCOS的成本將達到40億美元，這其中還不包括與PCOS相關的嚴重疾病(如不孕癥、2型糖尿病和心血管疾病)的治療費用[3]。不同PCOS患者之間的激素水平和代謝能力存在差異，導致其產科并發癥的發生也有顯著區別[4-5]。相關研究[6]顯示，肥胖和(或)胰島素抵抗(IR)和(或)代謝異常等在PCOS患者之間的差異也對不同并發癥的發生起到一定作用。本文對PCOS產科并發癥及其作用機制的研究進展進行綜述，旨在為PCOS及其產科并發癥的臨床診治提供相關理論依據，進而減少不良妊娠結局的發生。

1 PCOS產科并發癥

1.1 妊娠高血壓綜合征(PIH)、先兆子癇(PE)

薈萃分析[7-9]顯示, PCOS孕婦發生PIH、PE的風險是健康孕婦的4～5倍。NAVER K V等[10]研究發現, PCOS女性發生PE的風險增加，但這種影響會在其體質量指數得到調整后消失，此外還發現PCOS合并HA女性發生PE的風險顯著增加。PALOMBA S等[11]的病例對照研究結果顯示, PCOS患者人群的PIH、PE發生風險顯著增加。一項前瞻性研究[12]分析了22例PCOS孕婦的24 h動態血壓水平和頸動脈超聲結果，評估其妊娠期不同時點的動脈血管彈性，發現PCOS孕婦基線動態血壓較高且動脈彈性受損，提示PCSO孕婦伴有血管功能適應性紊亂。此外有研究[13]表明，妊娠早期存在的IR與PE風險增加有關，在多變量分析中調整體質量指數后，這種關聯性仍然顯著。相關研究[14]比較了PCOS孕婦與非PCOS孕婦的PE發生率，發現PCOS孕婦的PE發生率顯著高于非PCOS孕婦，且調查結果顯示患有PE的孕婦常伴有PCOS。

1.2 妊娠糖尿病(GDM)

GDM是PCOS孕婦最常見的妊娠并發癥之一[15-16]。GDM的早期診斷和早期治療至關重要，可大大降低相關母嬰并發癥的發生率[17]。研究[18]顯示, PCOS孕婦發生GDM的風險大約比健康孕婦高3倍。50%的PCOS患者伴有肥胖, 20%～40%的PCOS患者伴有高胰島素血癥和組織特異性IR[19]。二甲雙胍是一種性價比高、效果顯著的糖尿病治療藥物，可用于改善PCOS患者的IR，增強胰島素敏感性，具有良好的臨床效果。相關研究[20]指出，二甲雙胍可通過胎盤屏障，但尚無證據表明服用二甲雙胍會致畸。一項多中心隨機對照試驗[21]評估了二甲雙胍對274例PCOS孕婦妊娠并發癥的療效，發現二甲雙胍組和安慰劑組的GDM發病率分別為17.6%和16.9%, 提示二甲雙胍對PCOS孕婦GDM的療效并不顯著，故不推薦常規服用二甲雙胍。NATHALIE R等[22]在瑞典開展了一項大型多中心研究，調整混雜因素后，結果顯示PCOS孕婦GDM的發生增加了2倍以上。一項針對社區育齡婦女的隊列研究[23]結果顯示，調整年齡、體質量指數、高血壓、吸煙和人口因素后, PCOS與GDM風險增加獨立相關。

1.3 流產

相關研究[24]報道, PCOS患者的流產風險增加，達到30%～50%, 是健康女性的3倍。而前瞻性隨機試驗[25-26]結果顯示, PCOS患者的流產發生率為15%～25%, 與一般人群的流產概率相當。受反復流產影響的孕婦中，有82%可發現PCOS的超聲特征[27]。同時, 30%的PCOS孕婦有流產史[28]。許多研究[29-31]認為，血清促性腺激素濃度升高與反復流產有關。卵泡期促性腺激素濃度升高可能導致卵母細胞過早發育，而黃體期促性腺激素濃度過高可能導致胎盤植入期間子宮內膜功能異常[32]。與無生育障礙女性相比, PCOS患者是否有更高的流產風險仍存在爭議[33]。一項關于有或無PCOS的婦女接受體外受精治療的薈萃分析[25]結果表明，兩者流產率無顯著差異。澳大利亞一項大型研究[34]結果表明, PCOS患者的流產率高于對照組，但PCOS不是流產發生的獨立危險因素，值得注意的是流產率受到體質量指數的強烈影響。PCOS孕婦早孕流產風險的增加與促性腺激素水平升高、雄激素水平升高、IR和肥胖有關[35]。REGAN L等[36]調查了193名月經周期規律的婦女孕前卵泡期血清促性腺激素濃度與流產率的關系，發現高促性腺激素組中65%婦女的妊娠結局為流產，而促性腺激素正常組僅12%婦女發生流產。PCOS患者常伴有肥胖，而肥胖的發生也與流產有關。WANG Y H等[37]研究發現, PCOS孕婦接受體外受精治療的流產率(28%)顯著高于非PCOS孕婦(18%)。

1.4 胎兒/新生兒相關并發癥

PCOS本身帶來的危險可能會與妊娠期并發癥相互作用，導致胎兒和新生兒不良結局[38]。目前觀點[39]認為，胎兒和新生兒出現的相關并發癥可能是母體本身并發癥不斷發展和惡化的結果。由于各中心的實驗設計不完全相同，目前關于PCOS孕婦胎兒/新生兒并發癥的研究結果也并不一致。WANG Y H等[37]研究發現，在年齡、體質量指數相當的孕婦中, PCOS孕婦的胎兒出現宮內生長受限的風險更高。PALOMBA S等[11]對PCOS 孕婦和非PCOS孕婦進行調查，發現PCOS 孕婦中小于胎齡兒和大于胎齡兒的發生率均顯著高于后者。PCOS孕婦如果合并GDM, 則發生巨大兒的風險更高。此外, PCOS產婦的新生兒轉入重癥監護病房的風險是健康產婦的2.3 倍，其原因多為早產引發的呼吸窘迫綜合征[40]。多胎妊娠是輔助生育治療后患者圍產期發病率增高的最重要原因，特別是PCOS無排卵性不孕癥患者[41]。PCOS患者的多胎妊娠發生率較高，而雙胎妊娠可使小于胎齡兒的發生風險增加10倍，早產風險增加6倍[42]。一項薈萃分析顯示, PCOS孕婦與對照組孕婦的多胎妊娠率沒有差異，但納入的研究對象缺乏分層，故并不能將PCOS孕婦的多胎妊娠結局與對照組進行比較。一項針對20 965例雙胎妊娠孕婦的隊列研究[43]結果顯示, PCOS孕婦發生早產和新生兒低出生體質量的風險較高。

2 PCOS引起不良妊娠結局的可能機制

研究[44]顯示，葡萄糖代謝對于胚胎著床和早期妊娠狀態維持特別是子宮內膜蛻膜化非常重要。IR被定義為對循環胰島素的敏感性減弱，是肥胖和PCOS常見的代謝特征[45]。肥胖是一種以異常或過度脂肪積累為特征的疾病，是多種疾病的誘發因素，如糖尿病和心血管疾病[46-47]。由于IR, 肥胖患者更有可能患糖尿病。IR和代償性高胰島素血癥會對子宮內膜正常代謝產生不利影響，導致子宮內膜敏感性降低和蛻膜化缺陷。研究[48-50]表明，IR可降低子宮內膜增生晚期患者的葡萄糖轉運體如葡萄糖轉運體4(GLUT-4)的表達水平，從而減少子宮內膜細胞的葡萄糖供應，導致子宮內膜發育障礙。此外, PCOS患者的子宮內膜也受到促炎環境的影響。促炎分子可通過增加腫瘤壞死因子-α(TNF-α)來干擾胰島素信號通路，負調控PCOS女性子宮內膜基質細胞衍生因子1(SDF-1)的激活，并導致胰島素信號通路破壞，特別是在患有PCOS的肥胖女性中[51]。相關研究[52]發現，跨膜黏附糖蛋白44-骨調素(CD44-OPN)黏附復合物與調節子宮內膜容受性的炎癥因子通路之間存在交互關系，在不孕PCOS患者中，高水平的炎癥細胞因子 TNF-α、γ干擾素(IFN-γ)刺激核因子κB(NF-κB)和和轉錄激活因子1(STAT1)蛋白被募集到骨調素(OPN)和CD44啟動子上，導致其在子宮內膜組織中過表達。胰島素水平升高也可能影響妊娠早期蛻膜化，導致胎盤植入不良和流產率升高[53]。

除了IR外, PCOS的另一種典型表現是HA, 其特征是循環血液中的雄激素水平升高(生化HA)和/或臨床表現為多毛癥、脫發和/或痤瘡。與IR一樣, HA不僅是PCOS的主要臨床表現，也是PCOS的核心病因。HA和IR在PCOS的發生發展過程中會相互作用，加重患者病情。IR可增加黃體生成素(LH)的釋放，促進卵巢和腎上腺分泌雄激素，或抑制肝臟中性激素結合蛋白的合成，進而增高游離睪酮水平[54]。HA可直接影響子宮內膜功能，或造成高胰島素血癥; 同時，過高的雄激素水平還會抑制卵泡成熟，使卵巢不能形成優勢卵泡，從而影響排卵[55]。HA可通過干擾胰島素信號或葡萄糖代謝影響子宮內膜容受性。HA可影響人子宮內膜和體外蛻膜化過程中與胰島素信號傳導、葡萄糖代謝和/或葡萄糖轉運相關的基因表達。高濃度的睪酮和二氫睪酮可抑制胰島素受體底物-1(IRS-1)、胰島素受體底物-2(IRS-2)、葡萄糖轉運體1(GLUT-1)、GLUT-4和葡萄糖轉運體12(GLUT-12)的表達，以及蛻膜化標志物胰島素樣生長因子結合蛋白1(IGFBP1)的表達。HA還可通過降低葡萄糖調節蛋白78的蛋白水平破壞葡萄糖代謝，研究[56-59]發現PCOS女性子宮內膜基質細胞的葡萄糖攝取減少。此外，雄激素對子宮內膜循環功能至關重要[60]。雄激素濃度會影響月經周期和妊娠早期子宮內膜雄激素受體(AR)及AR共激活因子的表達[61], PCOS患者子宮內膜AR表達升高。在HA誘導的PCOS小鼠模型中，氟他胺治療可顯著提高胚胎植入率，改善蛻膜化[62]。盡管越來越多的研究證明HA對PCOS女性的子宮內膜容受性有重要影響，但很難闡明哪些雄激素[去氫表雄酮(DHEA)、DHEA-硫酸鹽或睪酮]作用于子宮內膜，且其潛在機制尚不清楚[63]。此外，有研究[64]發現, PCOS可引起241個基因變異，而基因缺陷引發的代謝途徑改變可導致卵巢功能障礙。

3 小 結

綜上所述, PCOS患者是潛在的高危妊娠人群，產前需接受密切監測和護理，以預防產科并發癥的發生。保持合理的生活方式，控制體質量，有助于改善PCOS患者的不良妊娠結局。未來，臨床研究人員還應著重于對PCOS患者孕前和孕期不良反應機制的研究，并積極探尋有效的干預措施(藥物與非藥物干預措施)，以減少PCOS患者相關產科并發癥的發生，獲得更好的子代生存質量。