基于糖化血紅蛋白、糖化白蛋白和空腹血糖的妊娠期糖尿病預測模型的研究

朱 倩, 宋 艷, 陳 君

(同濟大學附屬第一婦嬰保健院 檢驗科, 上海, 200092)

妊娠期糖尿病(GDM)是指妊娠期首次出現的因糖耐量異常而引起的糖尿病，多發于妊娠中晚期，對孕婦及胎兒有嚴重的危害[1]。GDM發病率逐漸升高，且有向孕早期發展的趨勢[2]。研究[3]顯示，目前中國的GDM發生率高達17.6%。臨床上通常于孕24～28周進行葡萄糖耐量試驗(OGTT)來診斷孕婦是否患有GDM, 但此方法需要多次采血，操作繁瑣，甚至會使未被發現的嚴重GDM孕婦因攝糖量過高，危及自身及胎兒健康，且空腹血糖(FBG)僅能反映瞬時血糖水平[4]。糖化血紅蛋白(HbA1c)、糖化白蛋白(GA)是反映一段時間內血糖平均水平的重要指標，不易受其他因素干擾，在臨床上得到廣泛應用[5]。為避免OGTT的局限性，本研究基于孕早、晚期的HbA1c、GA和FBG, 建立GDM預測模型，探究GDM發生的危險因素，以期為臨床提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年6月—2021年6月在同濟大學附屬第一婦嬰保健院進行產前檢測及分娩的孕婦3 132例。3 132例孕婦均為排除孕前糖尿病、甲狀腺和肝腎疾病等可能影響檢測結果的研究對象。其中GDM孕婦共2 070例(GDM組)，所有GDM孕婦均符合GDM診斷標準[6]: 對于過往不清楚患有糖尿病的孕婦，在妊娠24～28周進行診斷性的75 g口服OGTT。若滿足FBG≥5.1 mmol/L、1 h后血糖≥10.0 mmol/L和2 h后血糖≥8.5 mmol/L這3項中的任意1項，則可以診斷為GDM。所有孕婦均簽署知情同意書，本研究已獲得醫院倫理委員會批準。

GDM組2 070例孕婦平均年齡(29.86±3.65)歲; 孕周(36.69±2.85)周; 體質量指數(BMI)為(22.71±2.37) kg/m2; 孕前體質量(65.34±8.32) kg。另隨機抽取同期血糖正常的孕婦1 062例為非GDM組，年齡(30.33±3.17)歲; 孕周(36.35±2.48)周; BMI為(22.09±2.74) kg/m2; 孕前體質量(63.47±7.81) kg。2組孕婦年齡、孕周、孕前體質量比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。2組孕婦BMI比較，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組孕婦一般資料比較

1.2 方法

本研究采用高效液相色譜分析法(日本東曹Tosoh G8全自動糖化血紅蛋白分析儀)測定HbA1c; 采用己糖激酶法(日立LABOSPECT 008AS全自動生化分析儀)測定FBG; 采用液態酶法(日立7180全自動生化分析儀)測定GA。所有指標測定均符合標準操作流程，確保結果具有可靠性和準確性。

1.3 統計學分析

2 結 果

2.1 孕期不同階段HbA1c、GA和FBG水平比較

2.1.1 孕早期2組孕婦HbA1c、GA和FBG水平比較: 孕早期GDM組GA、FBG水平高于非GDM組，差異有統計學意義(t=2.62、7.92,P<0.001)。2組HbA1c指標比較，差異無統計學意義(t=1.39,P=0.166), 見表2。

表2 孕早期2組孕婦HbA1c、GA和FBG水平比較

2.1.2 孕晚期2組孕婦HbA1c、GA和FBG水平的比較: 孕晚期GDM組HbA1c、GA和FBG水平均高于非GDM組，差異有統計學意義(t=14.12、3.13、21.13,P<0.001、P=0.002、P<0.001), 見表3。

表3 孕晚期2組孕婦HbA1c、GA和FBG水平比較

2.2 基于HbA1c、GA、FBG的GDM預測模型構建

2.2.1 孕早期GDM預測模型的構建: 將HbA1c、GA、FBG作為預測指標，取α=0.05進行Logistic回歸分析，建立GDM預測模型，結果顯示孕早期GA、FBG為GDM發生的主要影響因素(P<0.001), 優勢比(OR)分別為2.489、6.865, 見表4。

表4 孕早期GDM預測模型的Logistic回歸分析

2.2.2 孕晚期GDM預測模型的構建: 孕晚期構建GDM預測模型的方法同孕早期，結果顯示HbA1c、GA、FBG均為GDM發生的影響因素(P<0.001),OR分別為3.459、1.668和13.018, 見表5。

表5 孕晚期GDM預測模型的Logistic回歸分析

2.3 基于ROC曲線的GDM預測模型的效果

分析

2.3.1 孕早期GDM預測模型的效果分析: 為驗證預測模型的準確性，本研究對預測模型的結果進行效果分析。結果顯示，孕早期HbA1c、GA、FBG的AUC分別為0.61、0.70、0.82, 最佳切點值分別為5.58%、13.29%、4.68 mmol/L, 此時HbA1c敏感度和特異度分別為40.03%和83.68%; GA敏感度和特異度分別為74.83%和68.36%; FBG敏感度和特異度分別為82.69%和69.18%。由2.2.1可知，孕早期GA、FBG為GDM發生的主要影響因素，而HbA1c的預測價值有限，因此選擇聯合預測的指標為GA和FBG。聯合預測的AUC為0.92, 與各單獨指標的AUC相比，差異具有統計學意義(P<0.05); GA、FBG聯合預測的敏感度和特異度分別為98.70%和73.68%, 具有較高的預測價值。見表6、圖1。

表6 孕早期HbA1c、GA、FBG及聯合預測效果比較

HbA1c: 糖化血紅蛋白; GA: 糖化白蛋白; FBG: 空腹血糖。圖1 孕早期HbA1c、GA、FBG及聯合預測的ROC曲線

2.3.2 孕晚期GDM預測模型的效果分析: 根據2.2.2結果顯示，孕晚期聯合預測的指標為HbA1c、GA和FBG。孕晚期的ROC曲線顯示, HbA1c、GA、FBG單獨指標相應的AUC分別為0.76、0.66、0.84, 最佳切點值分別為6.98%、12.62%、5.25 mmol/L, 此時HbA1c敏感度和特異度分別為77.52%和73.28%; GA敏感度和特異度分別為36.71%和98.29%; FBG敏感度和特異度分別為85.40%和69.23%。聯合預測的AUC高達0.95, 與各單獨指標相比，差異具有統計學意義(P<0.05), HbA1c、GA、FBG聯合預測的敏感度和特異度分別為88.71%和98.68%。見圖2、表7。

HbA1c: 糖化血紅蛋白; GA: 糖化白蛋白; FBG: 空腹血糖。圖2 孕晚期HbA1c、GA、FBG及聯合預測的ROC曲線

表7 孕晚期HbA1c、GA、FBG及聯合預測效果比較

3 討 論

目前, GDM的發生已趨于年輕化，若不及時發現，將嚴重危害孕婦及胎兒的健康，導致不良的妊娠結局[7]。研究[8]表明，孕婦在孕期會出現胰島素抵抗，引起胰島素敏感性下降和糖處理能力下降，這是GDM的主要發病原因。因此選擇一種方便、準確的監控GDM的方法尤為重要。

OGTT在臨床上是診斷GDM的“金標準”，但容易使嚴重GDM孕婦錯過早期最佳干預期，且攝糖造成的即時血糖急劇升高存在潛在危害性。學者[9]提出，檢測GDM孕婦的HbA1c可以改善不良妊娠結局。HbA1c是由紅細胞中的血紅蛋白與血清中的血糖相結合而產生，其含量與血糖濃度和血糖與血紅蛋白接觸的時間有關，因此不受抽血時的血糖濃度、是否注射胰島素等因素影響，可以有效反映其近8～12周的平均血糖水平，已成為篩查GDM的重要指標[10-11]。但HbA1c的半衰期較長，無法檢測出短期的平均血糖水平，其結果容易受到時間跨度的影響[12]，故目前關于HbA1c的研究通常集中在孕晚期。王亞虹等[13]提出了檢測糖化血清蛋白(GSP)監控血糖水平，由于GSP的半衰期較短，通常能反映患者近2～3周的平均血糖水平，且不受檢測時血糖的影響，因此更適合近期血糖水平的測定。但GSP的檢測結果容易受患者血清中其他蛋白的影響，從而影響檢測準確性[14]。GA作為從GSP中提取的物質，合成速度較血紅蛋白速度更快，其半衰期為2～3周，能夠較好地反映近期的血糖水平，且檢測結果不易受其他蛋白影響，因此越來越受到臨床的青睞[15]。多指標聯合預測已經成為GDM的研究趨勢[16]。相關研究[17]指出，血糖升高的情況出現越早，對孕婦和胎兒的危害就越大。因此在早期對孕婦進行篩查并及時干預，可以有效降低GDM的發生率，減少不良妊娠結局的發生，從而保障孕婦及胎兒的安全。

本研究結果顯示, GDM組孕婦在孕早期的GA和FBG水平均顯著高于非GDM組(P<0.001), 這與既往研究[18]結果相似，而2組HbA1c水平差異不顯著(P>0.05), 說明相比于HbA1c, GA對近期2～3周的血糖波動更加敏感，是一種更為適合孕早期的檢測指標; 其次，對比孕晚期GDM組和非GDM組的HbA1c、GA和FBG的結果可知, 2組3種指標的水平均有顯著差異(P<0.05), 與相關研究[19-20]的結論類似。HbA1c的顯著性水平較GA更高，說明在孕晚期HbA1c能夠更好地反映血糖水平，可以作為孕晚期GDM監控的重要指標。此外，研究[21]發現BMI與FBG、HbA1c具有相關性，這可能是一般資料中GDM組和非GDM組BMI存在顯著差異的原因。

為了進一步驗證孕期不同階段時各指標對GDM的影響，本研究建立了基于HbA1c、GA、FBG的GDM預測模型。預測模型顯示，孕早期GA和FBG為GDM發生的主要影響因素，其OR分別為2.489(95%CI為2.003 5～3.091 1)和6.865(95%CI為2.795 5～16.856 3), 結合系數β>0, 表明GA和FBG越高則GDM發生概率越高; 孕晚期HbA1c、GA、FBG均是GDM發生的影響因素, HbA1c和FBG的OR分別為3.459(95%CI為2.504 2～4.773 8)和13.018(95%CI為4.671 1～36.280 1), 顯著高于GA的OR1.668(95%CI為1.266 5～2.192 4) ,提升孕晚期HbA1c較GA對模型的影響更大。

最后，本研究通過ROC曲線分析來驗證模型的效果，結果顯示孕早期GA單獨預測時的AUC為0.70, 最佳切點值為13.29%, 當孕早期GA高于該切點值時，表明發生GDM的概率較高，應盡早干預[22]; FBG單獨預測時的AUC為0.82, 最佳切點值為4.68 mmol/L，魏鴻等[23]研究認為孕早期FBG對GDM的預測具有重要作用，其最佳切點值為4.59 mmol/L, 與本研究結果接近; 而HbA1c單獨預測時對應的AUC為0.61，其特異性雖然較高，但敏感度僅為40.03%, 若單獨使用該指標容易發生漏診的情況[24]。上述結果說明GA和FBG是孕早期GDM預測的極顯著指標，且GA既可彌補HbA1c對近期血糖敏感性的不足，又可避免OGTT的潛在危害性。孕晚期GA、HbA1c、FBG對應的AUC分別為0.66、0.76、0.84, 可以看出此階段HbA1c預測效果優于GA。當HbA1c高于最佳切點值6.98%、GA高于12.62%或者FBG高于5.25 mmol/L時，建議進一步加強孕產婦的體征監測。孕早、晚期聯合預測的AUC分別為0.92和0.95, 顯著高于任一單獨指標檢測的AUC(P<0.05), 且敏感度、特異度、陽性預測值、陰性預測值水平也更高，特別是孕早、晚期的敏感度高達98.70%和88.71%, 說明綜合運用多指標的測定可以更好地提高預測GDM的準確性[25], 對GDM的篩查和診斷具有意義。

綜上所述，基于HbA1c、GA和FBG的GDM預測模型具有良好的預測效果。由于孕早、晚期各指標的結果具有差異性，可以針對孕期不同階段，合理側重研究和聯合運用各種指標，從而為臨床上GDM的診斷和治療提供參考。但FBG聯合GA、HbA1c作為GDM的預測手段，能否代替傳統的OGTT診斷標準暫無科學定論，仍需開展大樣本、多中心的隨機對照研究，以期指導臨床應用。