關(guān)節(jié)鏡清理術(shù)聯(lián)合自體富血小板血漿對(duì)輕中度膝骨關(guān)節(jié)炎的治療效果及機(jī)制*

白志強(qiáng)， 聶慶虎， 劉燦， 田永川， 蔣協(xié)遠(yuǎn)

(1.北京市第一中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院 骨科， 北京 100026； 2.北京積水潭醫(yī)院 骨科， 北京 100035)

膝骨關(guān)節(jié)炎(knee osteoarthritis，KOA)是中、老年患者常見的退行性病變，KOA患者均有不同程度的關(guān)節(jié)損害、功能缺失，對(duì)生活質(zhì)量影響較大[1]。有研究報(bào)道，近年來(lái)我國(guó)KOA發(fā)病率呈上升趨勢(shì)[2]。目前KOA治療可分為保守治療和手術(shù)治療，保守治療包括理療、藥物、注射療法和中醫(yī)中藥治療等，其中關(guān)節(jié)內(nèi)注射自體富血小板血漿(PRP)的臨床效果相對(duì)較好[2-3]，最經(jīng)典的手術(shù)治療為單純膝關(guān)節(jié)鏡清理術(shù)[4-5]，但關(guān)節(jié)鏡清理聯(lián)合PRP治療的報(bào)道較少，因此，本研究以單純膝關(guān)節(jié)鏡清理術(shù)作為對(duì)照，觀察膝關(guān)節(jié)鏡清理術(shù)聯(lián)合關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射PRP對(duì)KOA患者的治療效果，同時(shí)觀察患者血清部分炎癥因子的水平變化，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年11月—2019年12月對(duì)30例Kellgren-Lawrence (K-L) 分級(jí)為II～I(xiàn)II級(jí)的KOA患者實(shí)施了關(guān)節(jié)鏡治療，采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為觀察組和對(duì)照組，觀察組行膝關(guān)節(jié)鏡清理術(shù)聯(lián)合關(guān)節(jié)內(nèi)注射PRP，對(duì)照組僅行膝關(guān)節(jié)鏡清理術(shù)。納入標(biāo)準(zhǔn)[3]：(1)符合美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)KOA的診斷標(biāo)準(zhǔn);(2)數(shù)字疼痛強(qiáng)度 (NRS) 評(píng)分≥5分;(3)保守治療超過(guò)3個(gè)月無(wú)效的單側(cè)KOA。排除非原發(fā)性KOA患者、合并膝關(guān)節(jié)局部或全身感染患者、合并貧血或血小板減少患者。共納入KOA患者30例，男6例、女24例，年齡52～78歲； K-L分級(jí)Ⅱ級(jí)9例、Ⅲ級(jí)21例。

1.2 治療方法

1.2.1PRP的制備 采用山東威高公司生產(chǎn)的PRP制備套裝，按照兩次離心法制備自體PRP：先使用50 mL注射器抽取枸櫞酸鈉抗凝劑 3 mL，抽取自體靜脈血27 mL，3 000 r/min離心5 min，血液分為上清液層、血小板層及紅細(xì)胞層3層；取上清液以及血小板層3 000 r/min離心5 min，棄去上清液，剩余部分輕微搖勻獲得PRP[3]。

1.2.2治療 對(duì)照組患者僅行關(guān)節(jié)鏡探查、清理術(shù)，根據(jù)關(guān)節(jié)鏡下探查情況，選擇行滑膜清理、軟骨修整、髁間凹成型、前交叉韌帶緊縮和半月板修整等處理方式，術(shù)畢用等離子刀頭徹底止血，皮內(nèi)縫合、包扎。麻醉恢復(fù)后指導(dǎo)患者活動(dòng)下肢，術(shù)后12 h后開始皮下注射低分子肝素預(yù)防血栓栓塞性疾病，術(shù)后第2天逐漸下床活動(dòng)，患肢使用棉墊和彈力繃帶適當(dāng)加壓包扎3 d。觀察組患者關(guān)節(jié)鏡治療方式同對(duì)照組，術(shù)畢關(guān)節(jié)腔內(nèi)注入自體PRP 3 mL，術(shù)后處置和康復(fù)指導(dǎo)同對(duì)照組，并分別于術(shù)后第2周末和第4周末時(shí)進(jìn)行第2次和第3次PPP注射，自體PRP制備和膝關(guān)節(jié)腔注射均在門診手術(shù)室完成，由同一組醫(yī)師完手術(shù)及PRP注射。

1.3 觀察指標(biāo)

比較兩組患者治療前、治療后第3、第6及12個(gè)月時(shí)的NRS評(píng)分、西安大略和麥克馬斯特大學(xué)骨關(guān)節(jié)炎指數(shù) (western ontario and mcmaster university osteoarthritis index,WOMAC) 評(píng)分及SF-36生活質(zhì)量(the mos item short form health survey，SF-36)評(píng)分，比較2組患者治療前、治療后第6周時(shí)關(guān)節(jié)液中腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白細(xì)胞介素-1β(interleukin-1 β,IL-1β)及基質(zhì)金屬蛋白酶-3(matrix metalloproteinase-3,MMP-3)水平。WOMAC評(píng)分用于評(píng)價(jià)膝關(guān)節(jié)功能，分?jǐn)?shù)越高，膝關(guān)節(jié)功能越差[4]；NRS評(píng)分用于評(píng)價(jià)膝關(guān)節(jié)疼痛情況[3]，患者根據(jù)數(shù)字對(duì)應(yīng)的疼痛等級(jí)自行評(píng)分，疼痛分為10個(gè)等級(jí)，0分為無(wú)疼痛、1～3分為輕度疼痛、4～6分為中度疼痛、7～10分為重度疼痛；SF-36量表是用來(lái)評(píng)價(jià)生活質(zhì)量評(píng)價(jià)普適性量表[5]，它從生理機(jī)能、生理職能、軀體疼痛、一般健康狀況、精力、社會(huì)功能、情感職能以及精神健康等8個(gè)方面全面概括被調(diào)查者的生存質(zhì)量,評(píng)分越高表示生活質(zhì)量越高。關(guān)節(jié)液中TNF-α、IL-1β及MMP-3 水平檢測(cè)采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定，試劑盒由南京卡米洛生物工程有限公司提供。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 一般資料

2組患者的年齡、性別、BMI 、K-L分級(jí)、NRS評(píng)分、WOMAC評(píng)分和SF-36評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 2組KOA患者一般資料比較Tab.1 Comparison of basic data between two groups

2.2 NRS評(píng)分、WOMAC評(píng)分及SF-36評(píng)分

治療前，2組KOA患者NRS評(píng)分、WOMAC評(píng)分及SF36評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；術(shù)后第3個(gè)月、第6個(gè)月及第12個(gè)月時(shí)，2組患者NRS評(píng)分、WOMAC評(píng)分低于治療前，SF36評(píng)分高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；術(shù)后第3個(gè)月2組患者NRS評(píng)分、WOMAC評(píng)分及SF36評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；術(shù)后第6個(gè)月及第12個(gè)月時(shí)，觀察組患者NRS評(píng)分、WOMAC評(píng)分低于對(duì)照組，SF36評(píng)分高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組KOA患者治療前后NRS評(píng)分、WOMAC評(píng)分及SF-36評(píng)分比較Tab.2 Comparison of NRS, WOMAC, and SF-36 between two groups after treatment

2.3 關(guān)節(jié)液中IL-1β、TNF-α 及MMP-3水平

治療前，2組KOA患者關(guān)節(jié)液中IL-1β、TNF-α 及MMP-3水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；術(shù)后第6個(gè)周時(shí)，2組患者關(guān)節(jié)液中IL-1β、TNF-α 及MMP-3水平均低于治療前，觀察組患者低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組KOA患者治療前和術(shù)后第6周時(shí)關(guān)節(jié)液中IL-1β、TNF-α 及MMP-3 水平Tab.3 Comparison of the levels of IL-1β, TNF-α, and MMP-3 in synovial fluid between two groups before treatment and at 6 weeks after

3 討論

KOA是臨床中常見的慢性骨科疾病之一，女性、年齡>65歲、運(yùn)動(dòng)量較大的人群中發(fā)病率較高[4]。其主要病理改變是關(guān)節(jié)軟骨的退變和繼發(fā)性的骨質(zhì)增生，尤其是關(guān)節(jié)軟骨的損傷，常導(dǎo)致繼發(fā)的軟骨下骨壞死，直至關(guān)節(jié)間隙變窄，關(guān)節(jié)軟骨及骨代謝平衡被打破[5]，而此過(guò)程中關(guān)節(jié)液中的TNF-α、IL-1β及MMP-3水平等波動(dòng)對(duì)關(guān)節(jié)退變均有一定的作用[6-7]。有學(xué)者推測(cè)，TNF-α、IL-1β及MMP-3水平改變是KOA患者產(chǎn)生疼痛、腫脹的主要原因[8-9]。目前KOA治療可分為保守治療和手術(shù)治療，保守治療包括理療、藥物、注射療法和中醫(yī)中藥治療等。非甾體類抗炎藥及氨基葡萄糖類藥物口服、關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射是該疾病目前主要的保守治療方式。目前關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射常用藥物包括激素、黏彈性補(bǔ)充劑兩大類。但其存在不同程度的不良反應(yīng)，只能取得短期的鎮(zhèn)痛抗炎效果，長(zhǎng)期臨床療效欠佳[4,10]。目前常用的治療方式還包括膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)治療，但其治療創(chuàng)傷較大，且醫(yī)療成本較高。

PRP是采用自體外周靜脈血經(jīng)過(guò)離心、提取得到的濃縮血小板血漿，含有大量的生長(zhǎng)因子和炎性抑制因子，可以作用于關(guān)節(jié)滑膜和軟骨組織,起到組織損傷修復(fù)和控制炎癥的目的[10]。Sanchez等[11]在2008年首次報(bào)道了關(guān)節(jié)內(nèi)注射自體PRP治療KOA，并發(fā)現(xiàn)PRP可減輕關(guān)節(jié)疼痛，改善關(guān)節(jié)功能。也有體外實(shí)驗(yàn)研究表明，PRP能夠抑制骨關(guān)節(jié)炎中常見炎性因子IL-1β帶來(lái)的一系列炎性反應(yīng)[12]，在關(guān)節(jié)內(nèi)注射PRP也可減輕骨關(guān)節(jié)炎小鼠模型的疼痛癥狀和滑膜炎癥反應(yīng)[13]。但Filardo等[14]的研究中有90例患者2年后膝關(guān)節(jié)評(píng)分明顯低于1年時(shí)的評(píng)分，Jang等[15]的研究也顯示PRP治療后8～12月膝關(guān)節(jié)評(píng)分出現(xiàn)反彈，但這些情況主要出現(xiàn)在高齡、重度骨關(guān)節(jié)炎和術(shù)前關(guān)節(jié)評(píng)分差的患者。以上文獻(xiàn)表明PRP治療KOA短期效果良好，對(duì)于嚴(yán)重的OA者長(zhǎng)期效果不佳。中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨科學(xué)分會(huì)2007年版的《骨關(guān)節(jié)炎診治指南》支持關(guān)節(jié)鏡清理術(shù)治療膝骨關(guān)節(jié)炎[16]。

本研究結(jié)果表明，單純膝關(guān)節(jié)鏡清理術(shù)及膝關(guān)節(jié)鏡清理術(shù)聯(lián)合PPR治療對(duì)(K-L)分級(jí)Ⅱ～Ⅲ級(jí)的KOA患者均有療效，且膝關(guān)節(jié)鏡清理術(shù)聯(lián)合PPR治療的療效更持久，在本組觀察病例中，對(duì)照組患者在術(shù)后12個(gè)月時(shí)的各項(xiàng)指標(biāo)雖然優(yōu)于術(shù)前，但明顯不如前兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)；觀察組患者在術(shù)后12個(gè)月時(shí)的各評(píng)分仍顯著優(yōu)于對(duì)照組。本研究對(duì)關(guān)節(jié)液炎性因子檢測(cè)結(jié)果也提示，TNF-α、IL-1β及MMP-3在治療后明顯降低，與文獻(xiàn)報(bào)道基本一致[17-18]。推測(cè)可能關(guān)節(jié)鏡下清理了關(guān)節(jié)內(nèi)部分炎性組織，而PRP又能抑制骨關(guān)節(jié)炎中常見炎性因子IL-1β等帶來(lái)的一系列炎性反應(yīng)[12]，關(guān)節(jié)內(nèi)環(huán)境得到一定程度改善，這些因素更有利于PRP發(fā)揮對(duì)修復(fù)關(guān)節(jié)軟骨的作用[19]。并且PRP為自體血提取，制備過(guò)程簡(jiǎn)便，應(yīng)用安全，無(wú)排異反應(yīng)或倫理學(xué)障礙。PRP中的血小板激活后釋放的生長(zhǎng)因子可以促進(jìn)細(xì)胞增殖并釋放細(xì)胞外基質(zhì)，修復(fù)損傷的關(guān)節(jié)軟骨[9]，減輕局部炎癥反應(yīng)[20]，改善癥狀及膝關(guān)節(jié)功能，阻止或延緩病情進(jìn)展，改善生活質(zhì)量[4,21-22]。

綜上所述，關(guān)節(jié)鏡清理聯(lián)合關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射PRP對(duì)輕中度膝骨關(guān)節(jié)炎的治療效果優(yōu)于單一膝關(guān)節(jié)鏡清理術(shù)，其機(jī)制可能與下調(diào)關(guān)節(jié)液中炎性因子水平有關(guān)。關(guān)節(jié)鏡清理術(shù)聯(lián)合PPR治療更能減輕患者疼痛，改善患者生活質(zhì)量。但本研究缺乏更長(zhǎng)期的隨訪，故膝關(guān)節(jié)鏡清理術(shù)聯(lián)合PRP治療對(duì)輕中度KOA的長(zhǎng)遠(yuǎn)效果缺乏一定數(shù)據(jù)支持，有待以后進(jìn)一步研究。