依帕司他合成工藝優化

顏世強，郭 偉，何淑旺，曹煥英，解春文，王楚堯

（山東達因海洋生物制藥股份有限公司，山東 威海 264300）

依帕司他（epalrestat，1），化學名5-[(1Z,2E)-2-甲基-3-苯丙烯叉]-2-硫代-2, 4-噻唑二酮-3-乙酸，是由日本小野藥品工業株式會社開發，并于1992年1月21日首次在日本上市。依帕司他是一種可逆性的醛糖還原酶非競爭性抑制劑，作用于與糖尿病并發癥發病機制相關的多元醇通路。多元醇通路的激活被認為是糖尿病并發癥的主要成因之一，過多的葡萄糖被醛糖還原酶轉化為山梨醇和果糖，使二者大量沉積于周圍神經，從而導致周圍神經病變。醛糖還原酶抑制劑通過抑制醛糖還原酶活性，減少山梨醇和果糖在周圍神經沉積，從而有效改善糖尿病引起的周圍神經病變。作為目前市場上唯一有效的腦滲透性醛糖還原酶抑制劑，依帕司他用于治療糖尿病并發癥，如神經病變、角膜上皮病變、視網膜病變和微血管病變等[1-5]。

目前，合成依帕司他主要由 3-羧甲基繞丹寧與α-甲基肉桂醛進行縮合反應而制得：（1）以冰醋酸為反應溶劑，醋酸鈉為催化劑，3-羧甲基繞丹寧與α-甲基肉桂醛發生縮合反應合成依帕司他[6-8]。該合成方法使用冰醋酸為反應溶劑，冰醋酸具有刺激性和強腐蝕性，工業上大量使用冰醋酸非常不便且易引發安全事故；另外，大量冰醋酸導致危廢處理難度增加，不利于環保。此法在安全性和環保方面均有較大隱患，不適宜工業化放大生產。（2）以乙醇或異丙醇為反應溶劑，采用氨水作為催化劑、3-羧甲基繞丹寧與α-甲基肉桂醛發生縮合反應合成依帕司他[9-10]。此法雖避免了使用強腐蝕性溶劑冰醋酸，但催化劑氨水的用量很大，因此也存在大規模工業化生產時的環保問題。（3）以甲醇為反應溶劑，采用三乙胺作為催化劑、3-羧甲基繞丹寧與α-甲基肉桂醛加熱反應生成依帕司他三乙胺鹽；依帕司他三乙胺鹽再用鹽酸酸化制備得到依帕司他粗品；最后依帕司他粗品采用羥基丙酮—純化水—枸櫞酸體系重結晶，得依帕司他原料藥[11]。此生產工藝由3道生產工序組成，且最后的重結晶工序采用的結晶體系較復雜，不利于結晶溶劑的回收再利用。

本研究在上述文獻的基礎上，經前期大量試驗探索，進一步優化依帕司他工藝（見圖1）。重點考察了縮合反應堿性催化劑、反應溶劑和精制溶劑等條件對合成工藝的影響。與文獻報道的合成工藝比較，優化后的制備工藝采用純化水為反應溶劑，安全環保，符合當前綠色化學和可持續發展理念；優化后的制備工藝縮短了生產工序，操作簡單，適合工業化生產。

圖1 依帕司他的合成路線

1 材料

1.1 儀器

Inova-600超導核磁共振波譜儀（美國Varian，內標TMS）；MP490熔點儀（中國海能儀器）；Agilent 1260高效液相色譜儀（美國Agilent）；Agilent 6460串聯液質譜聯用儀（美國Agilent）。

1.2 藥品與試劑

3-羧甲基繞丹寧（滄州那瑞化學科技有限公司，純度99 %）；α-甲基肉桂醛（應城武瀚有機材料有限公司，純度98 %）；3-二甲氨基丙胺（阿達瑪斯試劑，純度99 %）；聚乙二醇400（國藥試劑，化學純，PEG400）；濃鹽酸（南京化學試劑，優級純）；其余試劑均為分析純。

2 方法

2.1 依帕司他粗品的合成

將320 ml純化水和80 ml聚乙二醇400混合后，于室溫攪拌條件下加入3-羧甲基繞丹寧（15.3 g，80 mmol）和α-甲基肉桂醛（14.0 g，96 mmol），攪拌均勻后滴加3-二甲氨基丙胺（DMAPA）（8.0 ml，64 mmol）。滴加完畢，升溫至60 ℃后保溫攪拌2 h。關閉加熱自然冷卻、在關閉加熱的同時滴加濃鹽酸20 ml，自然冷卻至室溫后過濾，將得到的濾餅用100 ml純化水淋洗，40 ℃真空干燥2 h，得依帕司他粗品黃色固體（24.5 g，96 %）。

2.2 依帕司他精制

將依帕司他粗品（16.0 g，50 mmol）與100 ml甲醇混合，60 ℃保溫攪拌2 h，自然冷卻至室溫后，過濾，將濾餅用20 ml甲醇淋洗，40 ℃真空干燥2 h，得依帕司他（13.9 g，87 %）。純度為99.87 %（HPLC面積歸一化法）。mp；222.9～ 224.8 ℃；MS（m/z）：320.1 [M+H]+；1H NMR（600 MHz, CDCl3） δ 13.46（br, 1H），7.63（s,1H），7.49～7.38（m, 6H），4.73（s, 2H），2.23（s, 3H）；13C NMR（150 MHz, CDCl3） δ 193.25，170.04，167.35，144.23，140.10，136.04，133.34，129.59，128.66，128.57，121.31，45.11，16.19。

3 結果與討論

3.1 堿性催化劑的篩選

本研究對3-羧甲基繞丹寧與α-甲基肉桂醛經縮合反應合成依帕司他所需的堿性催化劑進行系統研究：選用文獻報道的異丙醇作為反應溶劑，篩選有機堿性催化劑20種，結果見表1。

表1 縮合反應堿性催化劑篩選

由表1可見，堿性催化劑二甲基乙二胺、2-二甲氨基乙胺和3-二甲氨基丙胺的催化效果最好，其粗品收率均在90 %以上。在綜合考慮催化劑價格、催化劑安全性、三廢處理難易程度以及后續產品精制等多方面因素基礎上，最終選擇價廉易得的大宗化工原料3-二甲氨基丙胺作為縮合反應的催化劑以替代現有文獻中使用的三乙胺、氨水或醋酸鈉。

3.2 反應溶劑的考察

在選定縮合反應所采用的堿性催化劑后，本研究對縮合反應所采用的反應溶劑進行考察，結果見表2。

表2 縮合反應溶劑考察

由表2可見，選用3-二甲氨基丙胺作為縮合反應的催化劑，文獻報道的乙醇或異丙醇作為反應溶劑可很好地實現制備依帕司他。可喜的是，采用純化水作為反應溶劑，聚乙二醇作為相轉移催化劑同樣可實現合成依帕司他。在綜合考慮環保要求、生產安全和后續產品精制等多方面因素基礎上，最終選擇H2O : PEG400= 8 : 2作為反應的溶劑體系。

3.3 對依帕司他合成工藝的主要改進

3.3.1 采用價廉易得的大宗化工原料3-二甲氨基丙胺作為縮合反應的催化劑以替代現有文獻中使用的三乙胺、氨水或醋酸鈉。改進后的合成工藝不僅可降低反應溫度、縮短反應時間，且大大提高反應收率并提升粗品的產品質量。

3.3.2 采用純化水為反應溶劑，PEG400作為相轉移催化劑，安全環保。二者均為工業生產中國家大力提倡的綠色環保溶劑，溶劑的升級替代不僅符合產業發展的大勢，且契合當前國家大力提倡的綠色發展理念。

3.3.3 依帕司他粗品的精制采用甲醇為溶劑以替代現有專利中使用的羥基丙酮-純化水-枸櫞酸精制體系。單一溶劑的使用，利于回收再利用。