中醫辨證治療視網膜中央靜脈阻塞氣滯血瘀證的療效及對炎癥因子與血管生長因子的影響

劉珣 周璐

【關鍵詞】辯證治療;視網膜中央靜脈阻塞;氣滯血瘀證;臨床療效;細胞因子

視網膜中央靜脈阻塞（CRVO）是視網膜血流瘀滯而導致出血、滲出、水腫等癥狀，患者可出現急性視力下降，甚至失明[1]。該病在中老年人中發病率較高，大部分患者單眼發病，病因主要與靜脈壓迫、血液黏度升高、血管局部炎癥以及血流動力學改變等因素有關，患者往往合并心腦血管疾病以及代謝性疾病[2]。目前西醫治療CRVO的主要手段有手術、激光、藥物治療等，但療效欠理想，且不良反應較多[3-4]，導致患者生活質量進一步降低。根據中醫學理論，CRVO屬于“暴盲”“視瞻昏渺”等范疇，主要由于氣滯血瘀、脈絡瘀阻導致血溢絡外、蒙蔽神光而致病，臨床治療應以活血祛瘀為主要原則[5]。本文探討了CRVO氣滯血瘀癥患者在激光手術的基礎上，同時服用中藥湯劑的治療效果，現總結如下。

1對象與方法

1.1研究對象

選取2021年2月至2022年2月本院收治的CRVO患者62例（62只眼）。其中觀察組31例（31只眼），男16例，女15例;年齡（50.39±11.44）歲;病程（2.35±1.23）個月;對照組31例（31只眼），男18例，女13例;年齡（49.51±12.21）歲;病程（2.52±1.18）個月。兩組患者一般資料對比差異無統計學意義（P>0.05）。

CRVO診斷標準：參照《眼科學》[6]，視網膜中央靜脈或支靜脈發生迂曲擴張，周圍可見出血斑點，主要呈放射狀火焰狀，可同時存在黃白色滲出。

氣滯血瘀證診斷標準：參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[7]，主要表現為胸脅脹痛，眼脹、頭痛、食少噯氣，煩躁易怒，舌紫暗、暗紅或伴瘀斑，苔薄白，脈弦或澀。

納入標準：（1）符合中西醫診斷標準;（2）年齡20～70歲;（3）發病時間<6個月;（4）近4周未服用中藥。

排除標準：（1）妊娠或哺乳期婦女;（2）過敏體質者;（3）伴其他眼部疾病;（4）伴心、肺、肝、腎功能及內分泌系統等功能不全者;（5）合并惡性腫瘤;（6）合并精神障礙性疾病;（7）依從性差或中途退出研究者。

1.2方法

對照組實施全視網膜光凝術+玻璃體腔注藥術。全視網膜光凝術：采用局部表面麻醉。治療儀器為532nm激光機，功率設定為0.3～0.5W，光斑直徑250～350μm，光斑之間間隔大約300μm，曝光時間0.2～0.35s。治療時激光距離斑中心及視乳頭分別為2PD與1PD，盡可能遠離大血管，避免損動靜脈大血管。觀察視網膜光斑反應，以反應達到Ⅰ～Ⅲ級為適宜治療強度。治療結束后給予普拉洛芬滴眼液，給藥頻率為4次/d。玻璃體腔注藥術：治療前給予左氧氟沙星滴眼液，給藥頻率Qh/d。術前進行常規消毒，選取顳下方角膜緣后方大約4mm處為進針部位，采用成都康弘生物公司生產的康柏西普眼用注射液（批號1003b02，規格10mg/mL，0.2mL），注射劑量為0.05mL，推注藥物后用無菌棉簽輕輕按壓1～2min，觀察到無明顯出血后，采用妥布霉素地塞米松眼膏（廠商為齊魯制藥有限公司，批號H20020496，規格3g∶9mg：3mg）均勻涂抹注射部位，并進行妥善包扎。術后1周使用左氧氟沙星滴眼液，用藥頻率為4次/d。每月治療1次，連續治療3個月。

觀察組在對照組基礎服用活血化瘀湯，組方為桃仁12g，川芎、柴胡、枳殼各10g，赤芍、紅花、桔梗、甘草各9g。水煎成400mL藥液，分兩次服用，每天1劑，療程為16周。

1.3觀察指標

（1）視力改善狀況：采用國際標準視力表檢測治療前后視力變化情況。

（2）中心凹厚度（CMT）：治療前后均行OCT檢查，采用D德國海德堡公司SpectralisOCT掃描儀測量CMT。

（3）中醫癥狀積分：參照《中藥新藥臨床研究指導原則》，對胸脅脹痛等各項主要癥狀進行評分，無癥狀為0分，輕度為1分，中度為2分、重度為4分。

（4）臨床療效評估：按照《中藥新藥臨床研究指導原則》標準。治愈為眼底出血斑點完全消失，眼底靜脈形態正常，視網膜水腫癥狀消失，視力恢復至病前水平，且沒有其他并發癥;顯效為眼底出血斑點基本消失，眼底靜脈形態與循環基本正常，視力明顯好轉，且沒有其他并發癥;好轉為眼底出血斑點部分消失，眼底靜脈形態與循環、視力均有一定改善。無效為眼底出血斑點仍然存在，視力無改善，或出現黃斑囊樣變性等其他并發癥。

（5）血清及房水生化指標：治療前后采集靜脈血4mL，檢測血管生長因子（VEGF）、腫瘤壞死因子α（TNF-α），單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）與可溶性細胞間黏附分子-1（ICAM-1）水平。于第1次、第3次行玻璃體腔注藥術前抽取房水0.1mL，采用酶聯免疫吸附法檢測VEGF與TNF-α水平。試劑盒均購自河北博海生物公司。

1.4統計學方法

使用SPSS29.0軟件進行統計分析。計數資料采用[n（%）]表示，行χ2檢驗;計量資料采用（x—±s）表示，行t檢驗。以P<0.05表示差異有統計學意義。

2結果

2.1治療前后視力及CMT比較比較

治療后觀察組視力優于對照組，CMT小于對照組（P<0.05），見表1。

2.2治療前后中醫癥狀改善情況比較

觀察組治療后中醫癥狀積分低于對照組（P<0.05），見表2。

2.3血清生化指標比較

觀察組治療后炎癥與血管生長因子水平低于對照組（P<0.05），見表3。

2.4房水生化指標比較

第3次注藥前觀察組房水血管內皮生長因子、腫瘤壞死因子αng/L小于對照組（P<0.05），見表4。

2.5臨床療效比較

觀察組治愈12例（38.71%），顯效13例（41.94%），好轉3例（9.68%），無效3例（9.68%）;對照組治愈6例（19.35%），顯效8例（25.81%），好轉6例（19.35%），無效11例（35.48%），觀察組總有效率90.32%高于對照組64.52%（χ2=5.905，P=0.015）。

3討論

西醫認為CRVO病因較為復雜，與眼部解剖結構、血管炎癥、血流動力學異常、血管壁改變等多種因素有關。視網膜靜脈受阻可引起局部微循環障礙，導致視網膜出現無灌注區。局部缺血、缺氧進一步導致血—視網膜屏障的完整性遭到破壞，造成視網膜色素上皮細胞出現病理變化，這是造成CRVO患者視力障礙的重要因素之一。此外，CRVO常伴有黃斑水腫（ME），隨著視網膜靜脈血液循環受阻，血管內壓力升高，造成微血管破裂出現滲漏，使得血-視網膜屏障受到損傷，引起視網膜組織水腫并使黃斑受累，導致ME，這也是影響CRVO患者視力的重要原因[8]。

目前CRVO治療主要采用手術治療、激光治療以及藥物治療等。全視網膜光凝術是目前處理CRVO的主流方案，該療法主要利用激光熱效應刺激視網膜缺血組織，使缺血組織瘢痕化，從而將發生滲漏的血管封閉起來，有效減少滲漏。同時，光凝可造成視網膜色素上皮損傷，這會刺激視網膜血管發生增殖，從而重建血-視網膜屏障。經光凝術治療后，視網膜與脈絡膜明顯變薄，增加了通透性，這對于改善局部代謝、減輕黃斑水腫具有積極作用。但光凝治療作為有創性操作，存在誤傷黃斑、晶狀體等組織結構的風險，可能造成玻璃體出血，甚至引起視網膜脫離;此外，光凝術對于中心視力的改善作用較小[9]。已有研究表明，在缺血、缺氧情況下，VEGF表達水平升高，從而增加血管通透性、促進細胞外基質變性，刺激血管內皮細胞遷移與增殖，促進血管生成[10]。臨床中應用抗VEGF藥物，對CRVO患者眼部組織VEGF的表達進行抑制，可降低視網膜血管通透性，改善血—視網膜屏障功能，是治療ME的關鍵靶點，也是當前治療CRVO的最流行藥物方案[11]。然而，CRVO發病機制相當復雜，單一靶點的治療方案難以獲得理想療效。現代醫學強調采用聯合治療方案以改善療效。探索安全、有效、經濟的輔助治療方法是目前治療CRVO的重點研究課題之一。中醫認為CRVO是由于氣滯血瘀、脈絡瘀阻導致血溢絡外、蒙蔽神光而致病。根據“肝藏血開竅于目”“心主血脈”等中醫理論，CRVO的發病與心、肝密切相關[12]。肝主疏泄，情志失調，可引起肝氣郁結，導致氣機不暢，進而造成瘀血阻滯;心主血脈，心氣不足則“血管無氣，必停留而致瘀”;血脈瘀滯不暢，血不歸經則出現血溢脈外。有研究指出，中醫“血瘀”的病理變化實質上就是微循環障礙造成局部組織缺血、缺氧，從而引起組織代謝障礙，導致組織受損[13]。因此，氣血運行不暢，阻塞脈道，則導致脈道受損，血溢于脈外，造成出血癥狀。根據上述原因氣滯血瘀、脈絡受阻是CRVO的主要病機，該病的治療關鍵在于活血化瘀。王霞等[14]采用活血化瘀方治療CRVO，證實該方劑可有效降低局部血流阻力，加快血液循環速度，改善視網膜血氧供應狀況，從而促進視網膜功能的恢復。有研究認為[8]，對于CRVO合并ME，應以行氣活血健脾利水為主要治療原則，其所用組方中，以黃芪、當歸共起補中益氣活血之效，同時防止“氣隨血行”過分耗損正氣;應用茯苓、白術健運脾氣，利水滲濕;應用川芎、赤芍、桃仁、紅花活血祛瘀，經觀察，該療法可明顯提高眼內局部血流量，逆轉眼底組織缺血、缺氧狀態，降低CMT，療效顯著。陳帥征等[15]采用芎歸活血方，符郁等[16]采用丹紅化瘀口服液治療本病，均可有效調節視網膜微循環，促進黃斑水腫吸收消退，取得較好效果。

本研究在全視網膜光凝術聯合眼底注射藥物治療的基礎上，加用活血化瘀方。該方包括桃仁、川芎、柴胡、枳殼、赤芍、紅花、桔梗、甘草諸藥。其中桃仁苦甘平，具有破血行滯、活血化瘀的作用;紅花既可活血祛瘀，又具有止痛效果;赤芍、川芎與上述兩藥合用，能夠進一步加強活血祛瘀功效;桔梗、枳殼調節氣機，一升一降，共同發揮寬胸行氣的功效;柴胡疏肝解郁、升

達清陽，同時應用桔梗、枳殼，可增強理氣行滯效果，氣行則血行，從而促進血液循環;桔梗還能夠載藥上行，可作為使藥。現代藥理研究證實，川芎、赤芍可有效有擴張血管，同時抑制血小板聚集、降低毛細血管通透性等作用，有助于對抗滲出、促進出血吸收、消除水腫等[17]。因此活血化瘀方具有明顯調節視網膜的血液循環、促進受損視網膜修復的功效。本研究治療后觀察組視力恢復情況明顯優于對照組，CMT小于對照組，且中醫癥狀積分低于對照組，表明加服活血化瘀方可促進患者視力恢復，減輕黃斑水腫，同時改善各項相關全身癥狀。如前所述，VEGF在CRVO的發生、發展中起著重要作用，此外，還有多種細胞因子與CRVO密切相關。CRVO患者由于視網膜靜脈血循環障礙，局部組織缺氧誘發多種細胞因子水平升高，炎癥反應進一步損傷血視網膜屏障，加重黃斑水腫。已有研究表明，CRVO患者黃斑水腫嚴重程度與房水VEGF水平存在相關性，局部缺氧可刺激視網膜細胞，使其合成大量VEGF，使肌動蛋白纖維重塑和內皮通透性增加[18]。TNF-α作為一種重要促炎因子，其在CRVO患者房水中呈異常高表達，與血-視網膜障礙有關，是影響CRVO病情發展與轉歸的重要因素。TNF-α還能夠誘導視網膜血管外基質大量分泌，引起血管壁細胞增生，加速新生血管形成;其能作用于巨噬細胞，使其分泌更多炎性細胞因子，進一步增強眼部炎癥反應;TNF-α還可造成視網膜神經節細胞異常凋亡[19]。MCP-1在缺血性視網膜病變中發揮重要作用，已有研究檢測CRVO患者MCP-1水平，結果發現其明顯高于正常對照組，并與網膜血管通透性以及黃斑水腫嚴重程度存在相關[20]。MCP-1可以刺激血管內皮細胞，使其過量表達黏附因子，提高其對粒細胞的黏附作用，引起血管閉塞，促進微血栓形成，加重血管損傷;同時還能夠激活單核巨噬細胞，使其產生更多TNF-α因子;在誘導血管外基質過量合成與血管內皮細胞增殖方面也有正向作用，是新生血管形成的促進因素[20]。ICAM-1水平在CRVO患者中異常升高，是反映黃斑水腫程度的重要指標[21]。ICAM-1可介導炎癥因子，使其聚集于血管內皮細胞，造成炎癥性損傷，增加血管通透性，是加重視網膜病理變化的重要因素[21]。檢測房水細胞因子水平，可客觀反映視網膜靜脈的炎癥狀況采集房水需進行角膜穿刺，作為有創操作，患者較難以接受，且每次穿刺采集的房水量有限，因此本研究僅對VEGF、TNF-α兩項指標進行檢測;且為提高患者的接受度，本研究僅在第1、第3次行玻璃體腔注藥術之前采集房水。關于房水炎癥指標的更多數據，還需以后研究進一步收集與探討。本研究中，治療后隨著病情好轉，兩組血清VEGF、TNF-α、MCP-1、ICAM-1等各項指標以及房水VEGF、TNF-α均呈現下降趨勢，表明上述細胞因子與CRVO的發病以及轉歸存在密切相關;治療后觀察組上述細胞因子水平低于對照組，表明加服中醫藥活血化瘀方具有下調上述細胞因子的作用，這可能是活血化瘀方改善CRVO療效的機制之一，但其具體的作用機制還需更多研究繼續深入探討。

綜上，CRVO患者接受全視網膜光凝術的同時服活血化瘀方用中醫活血化瘀湯能夠明顯改善治療后視力及黃斑水腫狀況，減輕相關軀體癥狀，并有利于抑制炎癥與血管生長因子水平，提高療效，值得臨床推廣應用。