GDF-15及三維斑點追蹤技術對應用蒽環類藥物的乳腺癌患者出現早期心臟毒性的預測價值

張娜賢 丁旭萌 王 喆 劉 柳 李 剛 劉麗娜

乳腺癌是較為多見的女性惡性腫瘤之一，其起病隱匿，絕大多數患者在診斷時已處中晚期。目前臨床上常應用手術、化/放療及分子靶向治療等手段來緩解乳腺癌患者的病情進展，以提高其生存率[1]。化療治療首選蒽環類藥物，但其可引起心臟毒性，而蒽環類藥物導致的心肌損傷不可逆，因此，早期準確的心臟功能監測十分重要[2]。但如何早期發現乳腺癌患者的心臟毒性成為關鍵。目前對于早期心臟毒性檢測比較明確的指標為TnL，但僅有一個指標是有限的[3]。生長分化因子-15(GDF-15)被發現與心血管疾病發生發展密切相關，且是轉化生長因子-β超家族成員，同時是機體應激時被激活的主要信號蛋白之一[4]。有文獻報道GDF-15可能對應用蒽環類化療藥物聯合曲妥珠單抗治療的Her-2陽性乳腺癌患者的心臟毒性發生風險具有預測價值[5]。另外，最新技術三維斑點追蹤技術(3D-STI)因可行心肌運動時間和空間的同步性分析，且能客觀地量化評估心肌的三維力學狀態等而被用于評估乳腺癌患者蒽環類化療后出現心臟毒性的情況。但上述相關研究仍較少，參考價值有限[6]。因此本研究通過聯合分析GDF-15及三維斑點追蹤技術對應用蒽環類藥物的乳腺癌患者出現早期心臟毒性的預測價值，旨在為此類患者應用蒽環類化療藥后出現心臟毒性的預測進一步提供臨床支持。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年10月至2020年9月我院收治的乳腺癌患者60例，年齡36～59歲，平均年齡為(46.9±7.1)歲，均為女性。

1.2 納入及排除標準

①所有患者均行蒽環類藥物為主的化療治療，同時未行放療或其他藥物治療；②在化療前、化療2個周期及4個周期完成后2日內行常規超聲心動圖、3DSTI檢查及抽血檢驗相關指標；③排除先天性心臟病、高血壓、冠心病等心血管疾病；④排除心電圖、肝腎功能指標等異常者；⑤排除轉移性乳腺癌、既往或同期患有其他惡性腫瘤等者。

1.3 檢查方法

所有患者接受EC/AC-D方案治療，具體如下:100 mg/m2表柔比星(E) d1靜脈滴注/多柔比星(A)60 mg/m2d1靜脈滴注，600 mg/m2環磷酰胺(C) d1 iv，1周期是21天，連續治療4周期。然后序貫75～100 mg/m2多西他賽(D) d1 iv，1周期是21天，連續4周期。分別于化療前(T0)、環磷酰胺及表柔比星化療第2個周期(T2)及第4個周期(T4)結束時，采集所有患者的血樣，檢測患者血清中GDF-15、cTnL和NT-proBNP水平。cTnL和NT-proBNP用免疫發光分析儀檢測;GDF-15用酶聯免疫吸附測定試劑盒檢測。同期接受三維斑點追蹤技術檢查，受檢者平靜狀態下應用探頭行常規二維超聲檢查，然后切換探頭至三維超聲模式采集三維數據，患者發生心臟毒性定義為:①LVEF較治療前下降≥10%且LVEF絕對值低于53%;②急性冠狀動脈綜合征、心衰或重度威脅生命的心率失常。

1.4 觀察指標

①化療前后常規超聲心動圖參數的差異情況；②化療前后各應變參數的差異情況；③2組患者化療前后血液相關指標(GDF-15、cTnL、NT-proBNP)的差異情況；④患者心臟毒性預測因素的Logistic回歸分析。

1.5 統計學方法

采用SPSS 19.0統計學軟件對數據進行處理。計量資料用方差分析。心臟毒性預測因素采用單因素和多因素Logistic回歸分析,以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 化療前后常規超聲心動圖參數的差異情況比較

與化療前常規超聲心動圖參數相比，化療2周期及4周期后患者左室ESV、EDV、LVEF、SV及E/A均無明顯變化(P>0.05)，見表1 。

表1 化療前后常規超聲心動圖參數的差異情況比較

2.2 化療前后各應變參數的差異情況比較

與化療前應變參數相比，化療2周期及4周期后患者GLS及GAS均下降(P<0.05)，而另外兩個參數變化不明顯(P>0.05)，見表2。

表2 化療前后各應變參數的差異情況比較

2.3 化療前后血液相關指標差異情況比較

與化療前相比，化療2周期及4周期后患者血液相關指標均顯著升高(P<0.05)，見表3。

表3 化療前后血液相關指標差異情況比較

2.4 患者心臟毒性預測因素的Logistic回歸分析

多因素 Logistic回歸分析表明僅有GDF-15、cTnl及GLS均為乳腺癌患者接受蒽環類藥物治療出現心臟毒性的獨立預測因素(P<0.05),見表4。

表4 乳腺癌患者心臟毒性預測因素的Logistic回歸分析

3 討論

蒽環類被廣泛用于治療多種惡性腫瘤，包括乳腺癌、卵巢癌等，它的主要不良反應之一是心臟毒性[7]。但由于蒽環類藥物引發心臟毒性通常不可逆，因此若能及時發現，其心肌損害是可逆轉的[8]。因此，如何早期發現癌癥患者的心臟毒性成為關鍵，對于使用蒽環類藥物的乳腺癌患者，都需行風險分層評估[9-10]。目前對于早期心臟毒性檢測較為常用的指標是TnI，但僅一個指標是有限的，本研究的目的就是找到更好的檢測方法，來檢測使用蒽環類藥物的乳腺癌患者的心臟毒性的發生。

生長分化因子-15(GDF-15)被發現與心血管疾病發生發展密切相關，是一個包含 308個氨基酸的前體蛋白，可通過自分泌和旁分泌的方式作用于自身或周圍細胞，執行基因功能[11]。在正常的生理狀態下，GDF-15具有明顯的組織特異性，在胎盤及前列腺中高表達，在心臟微量表達或不表達，在腎臟和胰腺中可檢測到表達，在其他組織和器官中表達量很低或幾乎不表達[12]。當機體發生缺血再灌注損傷時，心肌細胞中GDF-15表達上調,參與心肌缺血損傷等心血管疾病發病過程，但其發揮保護作用的具體機制尚未清楚[13]。鑒于GDF-15對多種心血管疾病嚴重程度有預測價值，人們推測GDF-15也可能對行蒽環類化療藥物聯合曲妥珠單抗治療的Her-2陽性乳腺癌患者的心臟毒性發生風險具有預測價值[14]。然而，目前國內外僅有數個相關報道，且國內的研究大多為小樣本，參考有限。另外隨著應變及應變率顯像技術在超聲方面的發展，GDF-15正成為一種能定量評價心肌功能的診斷手段[15]。而三維斑點追蹤技術因可行心肌運動時間及空間的同步分析，臨床應用前景更為廣闊[16-18]。

本研究通過分析GDF-15及三維斑點追蹤技術對應用蒽環類藥物的乳腺癌患者出現早期心臟毒性的預測價值，發現與化療前應變參數相比，化療2個周期及4個周期后患者GLS及GAS均下降(P<0.05)，而另外兩個參數變化不明顯(P>0.05)；另外發現，與化療前相比，化療2個周期及4個周期后患者血液相關指標均顯著升高(P<0.05)。以上結果表明GDF-15及三維斑點追蹤技術對應用蒽環類藥物的乳腺癌患者出現早期心臟毒性的有著一定的預測價值。最后我們對乳腺癌患者心臟毒性預測因素進行了 Logistic 回歸分析，結果表明僅有GDF-15、cTnl及GLS為乳腺癌患者接受蒽環類藥物治療出現心臟毒性的獨立預測因素，此結果進一步證實GDF-15及三維斑點追蹤技術同臨床常規指標cTnl一樣都對應用蒽環類藥物的乳腺癌患者出現早期心臟毒性有著一定的預測價值。

綜上所述，GDF-15及三維斑點追蹤技術在評估蒽環類藥物對乳腺癌患者心臟毒性的預測方面有較高的應用價值，可作為早期監測其心臟毒性的可靠方法。