子癇前期的發病機制及中醫藥防治研究進展

劉冬榕，莊澤檳，郭少燕，陳順俊，姚碧金，時軍

（1.廣東藥科大學中藥學院，廣東廣州510006；2.廣州市天河區婦幼保健院，廣東廣州510610；3.廣東埃納生醫學科技有限公司，廣東廣州510507）

子癇前期（pre?eclampsia,PE）是妊娠20 周后出現的一種特殊疾病，其臨床體征為收縮壓≥140 mmHg和/或舒張壓≥110 mmHg，且伴有蛋白尿[1]。同時，PE還會引起心血管、肝臟、腎臟等系統與器官功能損傷，甚至導致死亡，對母嬰生命健康帶來嚴重危害。張仲景最早認識“妊娠高血壓”并稱之為“痙病”，后世根據病癥的不同提出“子腫”“子癇”“子暈”等病名[2]，現代臨床采用中醫藥防治子癇前期也取得了一定成效。本文通過查閱文獻，綜述子癇前期的發病機制、臨床治療措施以及中醫藥防治研究進展，旨在為該疾病深入研究以及中醫藥防治應用提供參考。

1 發病機制

2009 年，Redman 提出著名的“二階段模型”學說[3]，概括了PE 的發病機制，獲得了學界的廣泛認可。2014 年，Redman 在此基礎上提出了更為細化的“六階段模型”學說[4]，其內容如圖1所示。隨著對PE發病機制研究的深入，目前認為，PE 發病的關鍵因素為胎盤滋養細胞侵襲不足，導致子宮螺旋動脈重塑失敗及全身血管反應，即“六階段模型”學說中的第二階段[5]，與之相關的胎盤活性因子與血管生成調節因子也成為近年來的研究熱點。

圖1“六階段模型”學說內容簡圖Figure 1 Content diagram of"six stage model"theory

在正常妊娠條件下，缺氧誘導因子?1α（hypoxia inducible factor?1α, HIF?1α）在母血中表達極少，甚至不表達，但在胎盤缺氧條件下表達增加[6]。有研究表明，在PE 患者胎盤組織及血清中，HIF?1α水平均高于正常產婦，且與PE嚴重程度呈正相關，提示PE患者胎盤處于缺氧狀態，而缺氧是胎盤滋養細胞對子宮肌壁侵襲能力的直接影響因素[7]。

可溶性fms 樣酪氨酸激酶1（soluble fms?like tyro?sine kinase?1, sFlt?1）屬于酪氨酸激酶家族Ⅲ型受體，具有酪氨酸激酶活性，也是血管內皮生長因子（vascu?lar endothelial growth factor, VEGF）的一種抑制性受體。胎盤生長因子（placental growth factor,PlGF）主要來自胎盤中的滋養細胞，且主要在胎盤中表達，能促進血管生成和滋養細胞增殖遷移，增強VEGF活性，在子宮螺旋動脈重塑以改善胎盤血供的過程中具有正向作用[8]。sFlt?1 可 與VEGF 的高親和 受 體Flt?1 競 爭 性 結合VEGF 和PlGF，發揮拮抗作用，抑制二者促進血管生成和維持血管穩態的功能，對血管壁的通透性和血管的完整性產生不良影響[9]。已有研究證實，sFlt?1 為HIF?1α的下游因子，HIF?1α在低氧濃度條件下表達增加，同時也促使其靶基因sFlt?1 的表達增加，進一步導致VEGF 和PlGF 減少，使胎盤內新生血管減少，母體內皮功能損傷，形成胎盤局部缺血缺氧的惡性循環，從而誘發PE[10]。PE發病機制如圖2所示。

圖2 子癇前期的發病機制Figure 2 Pathogenesis of pre?eclampsia

2 治療措施

目前子癇前期的臨床治療方案主要為對癥治療基礎上的期待治療，如使用小劑量阿司匹林、低分子肝素等預防高危PE 人群發病，使用解痙藥硫酸鎂、降壓藥拉貝洛爾等治療PE。隨著對PE 發病機制的研究不斷深入，血液單采技術、他汀類藥物等的使用也成為該疾病的潛在治療方法。

2.1 臨床對癥治療方案

2.1.1 抗凝藥目前，小劑量阿司匹林（low dose aspirin,LDA）是公認的對子癇前期具有一定預防作用的抗凝藥物，中國、美國等多個國家都將其列入相應的診治指南中[11?12]。LDA 可以抑制環氧化酶，阻斷花生四烯酸代謝，減少血小板中血栓素A2 的合成，從而減少血小板的聚集，達到抗凝、抗血栓的作用，改善患者血液高凝狀態[13]。臨床研究也表明，具有高危因素的產婦于妊娠早中期口服LDA，可降低其PE 的發生率[14]。低分子肝素（low molecular weight heparin, LMWH）是預防高危產婦復發PE 的幾種“二線”療法之一。有研究指出，LMWH 能夠抑制HIF?1α、VEGF、TGF?β1 的表達，改善母體內皮功能與血管因子生成平衡[15]。此外，Kelsey等針對PE 高危產婦內皮功能的研究結果顯示，LMWH 能顯著改善重度PE 高危產婦的內皮依賴性舒張功能以及顯著提高母體促血管生成蛋白、PlGF 的循環水平，提示了LMWH預防重度PE的作用機制[16]。

2.1.2 硫酸鎂聯合拉貝洛爾硫酸鎂是一種解痙藥物，鎂離子可以抑制運動神經末梢中乙酰膽堿的釋放，解除或降低肌肉收縮，降低血管張力，從而緩解血管痙攣，改善腦缺氧，達到預防重度子癇發作的作用[17]，但單純采用該藥進行治療易導致單次使用劑量過大，甚至出現血壓反彈[18]。拉貝洛爾為α、β腎上腺受體阻斷藥，可使心肌收縮力減弱、外周血管擴張，從而使心肌耗氧量降低、血壓下降，并且具有起效快、降血壓平緩的優點[19]，目前臨床上多將其與硫酸鎂合用治療重度PE。陳素云等[20]對早發型重度PE 患者的研究顯示，拉貝洛爾與硫酸鎂聯用不僅可使患者血壓下降、尿蛋白減少、尿量增加，并且可提高血清NO 水平，降低sFlt?1α、ET?1、ADMA 水平，表明此二者合用可通過調節母體血管內皮功能，從而改善病癥以及圍產結局。馬竹云等[21]的臨床研究也顯示，硫酸鎂聯合拉貝洛爾可有效改善早發型重度PE 產婦的子宮胎盤循環。然而，目前依然沒有設計足夠精良的大型隨機試驗結果來證明某種藥物可優先使用，硫酸鎂以及大多數降壓藥的使用都對妊娠期婦女具有一定的風險，終止妊娠依然是目前該疾病臨床上最有效的治愈方法[19]。

2.2 潛在治療方法

2.2.1 sFlt?1單采技術治療性血液成分單采技術是指利用離心力或特異性吸附柱，使用血細胞分離機去除血液中的病理性成分的治療技術。Thadhani及其團隊曾首次證明了帶負電荷的葡聚糖硫酸纖維素吸附柱可在體外吸附早發型PE 孕婦血清中的sFlt?1[22]，隨后又評估了使用血漿特異性葡聚糖硫酸酯吸附柱清除11名早發型PE 孕婦血清sFlt?1 的安全性與潛在效應，結果顯示其可減少孕婦的sFlt?1 水平和蛋白尿，且延長了妊娠時間[23]。近期也有研究評價了治療性血漿置換技術與葡聚糖硫酸酯血漿吸附柱的有效性和安全性，研究對象為6 名妊娠期＜28 周的PE 產婦，且均被診斷有胎兒生長受限，結果顯示兩種方法皆可降低sFlt?1及sFlt?1/PlGF 比值，對胎兒安全且能讓胎兒繼續生長發育[24]。但就目前來看，其相關研究樣本量普遍較小，對孕婦的治療作用以及母嬰的風險性評估仍需通過隨機、多中心試驗進一步考察。并且，該技術實驗研究多在一些歐美發達國家開展，實驗結果存在一定的種族差異，對醫療條件、相關人員技術水平以及患者經濟條件的要求也相對較高。

2.2.2 他汀類藥物他汀類藥物為臨床上降低LDL 膽固醇的首選藥物，且具有改善內皮功能障礙的作用，是預防和治療重度PE的潛在藥物。其中，普伐他汀是目前使用最多也較為安全的一種[25]。Kumasawa 等研究了普伐他汀對宮內發育遲緩（IUGR）先兆子癇實驗小鼠的影響，結果顯示普伐他汀可顯著降低模型小鼠血壓和蛋白尿，減少sFlt?1 的釋放，使IUGR 發生率降低，胎盤功能不全的情況明顯改善[26]。在第一個人類樣本的隨機試驗性臨床研究中，20名有重度PE病史的高危產婦在懷孕期間接受普伐他汀治療后沒有復發PE，而安慰劑組中有40%的患者出現PE，表明普伐他汀對PE具有一定的預防作用[27]。需要注意的是，美國FDA雖于2021 年7 月20 日發布“取消他汀類藥物于妊娠期使用的禁忌”，但仍建議大多數孕婦停用此類藥物。

3 中醫藥防治研究進展

3.1 病因病機

《金匱要略·妊娠病脈證并治》對“子暈”的描述為：“妊娠有水氣，身重，小便不利，灑淅惡寒，即起頭?！保瑢影B前期有高血壓、蛋白尿、水腫三大主要癥狀，因此，中醫學將其歸為“子腫”“子暈”的范疇，并且認為其病位多在腎，兼及肝脾。腎主一身之水，腎氣虛，則不能化氣行水；脾主運化水濕，主四肢肌肉，脾失健運則水濕之邪停聚，脾腎氣虛固見周身浮腫；肝經循頭目，肝經失養則頭暈目眩[28]。關于子癇前期的病因，《沈氏女科輯要·妊娠似風》中概括為“一為陰虧，二為氣滯，三為痰飲”，此外，基于其全身小血管痙攣、血管內皮損傷以及胎盤缺氧缺血等病理反應，加上婦女孕后陰血下聚養胎以致陰血虧虛、血行無力，腹中胎兒阻礙氣機，使血行迂緩而凝結，因此中醫認為子癇前期的病因還包括“瘀血”[29]。

3.2 防治子癇前期的中藥

由于中醫認為子癇前期病位在腎，兼及肝脾，病因為氣滯、血瘀，故臨床常用滋補肝腎藥、平肝熄風藥、補氣健脾藥、活血化瘀藥等進行預防和治療。

3.2.1 滋補肝腎藥子癇前期中醫證型較為復雜，肝腎陰虛型所占比例較大，故臨床常用滋補肝腎藥，佐以具有活血化瘀、鎮靜安神等功效的藥物進行防治（見表1）。賈銳等[30]在阿司匹林治療基礎上加用滋腎清肝化瘀方治療PE產婦，其24 h尿蛋白水平以及血液高凝狀態均明顯下降，孕周延長，母嬰結局也有明顯改善。趙書利[31]采用加味杞菊地黃丸結合輔助西醫治療重度PE，結果顯示中西醫結合研究組的中醫癥狀評分、24 h尿蛋白改善情況均優于西醫治療組。崔曉飛等[32]以七子方加減聯合硝苯地平、硫酸鎂治療肝腎陰虛型子癇前期患者，其治療組、對照組治療后綜合療效與中醫癥狀均有顯著改善，經7 d治療后患者的收縮壓、舒張壓、24 h尿蛋白均有所下降，且以治療組療效更佳。

3.2.2 平肝熄風藥子癇前期患者大多素體肝腎陰虛、筋脈失養、胎火虛旺，因此臨床也多使用平肝熄風藥進行治療，并且具有良好的治療效果（見表2）。趙亞寧等 在硫酸鎂常規治療的基礎上，對重度PE觀察組患者加用天麻鉤藤飲，結果顯示，觀察組患者的微炎癥指標降低，凝血功能及腎功能均明顯改善，且效果優于硫酸鎂常規治療組。徐閃等[34]采用羚羊鉤藤湯聯合硫酸鎂治療早發型重度PE產婦，其觀察組妊娠延長時間與母嬰結局改善情況均優于對照組，且血清超氧化物歧化酶（SOD）活性升高，丙二醛（MDA）及晚期蛋白質氧化產物（AOPP）濃度均降低，表明產婦氧化應激狀態明顯改善。孫則敏等[35]使用鉤藤湯加減聯合心理護理治療輕度PE 患者，研究結果顯示入院第14 天治療組患者血壓、24 h尿蛋白均明顯下降且低于對照組，產婦焦慮癥狀獲得改善，重度PE 發生率也明顯降低，表明鉤藤湯可調節血壓、改善體內血液循環、緩解精神緊張。

3.2.3 補氣健脾藥補氣健脾藥也常用于PE的臨床治療，所用藥味常見黃芪、白術，佐以具有養血活血、滲濕利水等功效的中藥（見表3）。現代藥理學研究發現，黃芪可降低尿蛋白和改善脂質代謝，并通過調控TGF?β信號通路改善炎癥反應[36]，白術能促進電解質尤其是鈉的排出從而發揮利尿作用，并且對心血管也有保護作用[37]。李智泉[38]在常規治療的基礎上使用加味黃芪散聯合丹參注射液干預治療早發型重度PE 合并胎兒生長受限患者，其治療組治療后臍動脈阻力指數（RI值）、臍動脈血流速率在收縮期末和舒張期末的比值（S/D 值）較治療前均顯著降低，且療效優于對照組，表明患者胎盤功能改善，胎盤血管阻力下降，舒張期血流增加。林娟等[39]采用黃芪注射液聯合低分子肝素鈉治療PE 的研究結果也顯示，兩者合用可使患者血清VEGF 水平升高、改善PE 產婦妊娠結局且無不良反應。趙偉等[40]以四君子丸聯合鈣劑治療PE產婦，結果顯示其平均動脈壓、尿酸濃度均明顯下降，妊娠結局明顯改善。

表1 滋補肝腎藥防治子癇前期Table 1 Nourishing liver and kidney drugs to prevent and treat pre?eclampsia

表2 平肝熄風藥防治子癇前期Table 2 Calming liver and extinguishing wind drugs to prevent and treat pre?eclampsia

3.2.4 活血化瘀藥研究顯示，PE 患者凝血系統活性增強，抗凝血因子及抗凝血酶Ⅲ等活性降低，存在明顯高凝狀態[41]，對應中醫理論中的“瘀血”癥狀，因此，現代臨床也常用丹參、川芎等活血化瘀藥防治PE（見表4）。李家龍[42]將具有化痰消脂、活血祛瘀之功的雙降湯聯合鹽酸拉貝洛爾片應用于輕度PE患者治療中，觀察組患者臨床癥狀均明顯改善，孕周也獲得延長。苗艷[43]采用丹參注射液聯合硫酸鎂治療PE，觀察到患者治療后氧化性低密度脂蛋白（ox?LDL）水平降低、NO 水平升高，提示此二者合用可緩解PE 患者氧化應激反應、改善其內皮功能。劉靜等[44]采用川芎嗪注射液聯合低分子肝素鈉治療早發型重度PE，結果顯示中西聯合用藥組能使患者血清中VEGF 水平升高效果和sFlt?1 降低效果大大增強，表明川芎嗪注射液作用于PE可改善其內皮功能受損狀態、促進新生血管生成。陳蓉等[45]探討了丹參川芎嗪注射液對PE患者的臨床療效，結果顯示，觀察組其尿蛋白、血壓改善情況均優于常規治療組，并且AGEs?RAGE 系統及相關炎癥因子水平均顯著下降，表明丹參川芎嗪注射液可改善PE患者炎癥反應及氧化損傷，保護血管內皮功能。

4 結語

子癇前期是由多種因素共同作用所致，其發病機制雖然尚未明確，但是隨著分子生物學技術水平的不斷發展，目前針對該疾病相關生物標志物的研究正不斷深入，除高血壓、蛋白尿和其他系統與器官功能病變等臨床癥狀以外，sFlt?1、PlGF、sFlt?1/PlGF 等診斷標志物也在臨床上廣泛應用于PE的預測[5]，對于PE的預防與治療均具有重要意義。

目前，國內外多使用抗凝藥物如阿司匹林、低分子肝素等用于PE 的預防，PE 的治療常用硫酸鎂聯合拉貝洛爾等降壓藥物，聯合使用雖能減少硫酸鎂的給藥劑量從而降低其中毒概率，但妊娠期使用降壓藥依然對母嬰健康具有一定風險。從目前來看，體外單采技術、他汀類藥物等治療方法雖具有較好治療效果，但風險并存，依然需要進行隨機、雙盲、大規模、大樣本、多中心的臨床試驗。

中醫藥古籍中有不少關于子癇前期的癥狀描述與組方記載，現代臨床使用的中西醫結合治療手段也呈現出優于單獨化學藥物治療的效果。然而，目前中醫藥防治子癇前期的研究，大多數僅對藥物的療效進行評價，而未闡明其深層次的作用機制，并不利于中藥制劑在臨床上的推廣與使用。網絡藥理學技術是近年來研究中藥作用分子機制的常用手段，在揭示中醫藥多途徑、多靶點、多成分的效應特點方面取得了較好的成果，利用該技術研究中醫藥防治子癇前期的分子作用機制以及挖掘具有治療價值的中藥復方制劑，或許具有可行性[46]。

表3 補氣健脾藥防治子癇前期Table 3 Replenishing Qi and invigorating the spleen drugs to prevent and treat pre?eclampsia

表4 活血化瘀藥防治子癇前期Table 4 Activating blood and removing blood stasis drugs to prevent and treat pre?eclampsia