檳榔成癮性與全麻術(shù)后譫妄的相關(guān)性研究

肖瓊瑤，李媛，謝海，張嬌，衣曉卓

（海南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院1.麻醉科；2.疼痛科，海南海口570102）

檳榔（betel nut）主要成分包括多酚化合物、檳榔堿、多糖、粗纖維、脂肪等[1]。由于檳榔有輕微刺激精神的作用，嚼食檳榔后產(chǎn)生的輕微興奮性與欣快感使我國(guó)部分南方地區(qū)很多居民癡迷于此[2?3]。檳榔堿具有中等毒性及誘癌作用，已被定為一級(jí)致癌物[4]。研究顯示檳榔堿對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)有一定的刺激作用，可進(jìn)一步抑制細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、阻斷細(xì)胞周期，導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)胃腸道充血、肺臟出血、抽搐、流涎、咀嚼等癥狀[5?6]。術(shù)后譫妄是一種急性的腦功能障礙，以睡眠覺醒周期紊亂與意識(shí)、注意力、知覺障礙為特點(diǎn)，最常發(fā)生在術(shù)后3 d 內(nèi)[7?8]。特別是部分患者由于神經(jīng)功能損傷，多巴胺含量增加，腦內(nèi)乙酰膽堿含量減少，行為活動(dòng)失調(diào)，導(dǎo)致大腦皮層覺醒功能減弱，記憶力、注意力的減退，更易誘發(fā)譫妄[9]。術(shù)后譫妄可使病情加重，延長(zhǎng)患者住院時(shí)間，增加電解質(zhì)紊亂、肺部感染、深靜脈血栓形成等并發(fā)癥的發(fā)生，從而增加患者家庭和社會(huì)的負(fù)擔(dān)[10?11]。全麻藥對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)有一定的負(fù)面作用，為此也可能影響患者術(shù)后譫妄的發(fā)生與發(fā)展[12?13]。本文探討檳榔成癮性與全麻術(shù)后譫妄的相關(guān)性，以明確檳榔的危害性。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

2015 年8 月-2019 年4 月選擇在海南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院進(jìn)行全麻的手術(shù)患者134 例，納入標(biāo)準(zhǔn)：入院前1 個(gè)月內(nèi)未使用可顯著影響精神活動(dòng)的藥物；患者同意參與該研究；術(shù)前無(wú)心、腦、肺手術(shù)史，無(wú)癱瘓及抽搐病史；年齡30～70歲；初中及以上文化程度；術(shù)前無(wú)精神病家族史，無(wú)精神障礙病史；術(shù)前無(wú)譫妄情況；臨床與調(diào)查資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：有濫用藥物病史者；臨床與調(diào)查資料缺乏者；不能面對(duì)面交流患者；既往有癲癇病史，入院時(shí)即發(fā)譫妄患者；顱腦手術(shù)或心臟手術(shù)患者；非手術(shù)治療患者。

根據(jù)檳榔成癮情況把患者分為成癮組34 例與非成癮組100 例。成癮標(biāo)準(zhǔn)：每周嚼食檳榔3 次及以上。非成癮標(biāo)準(zhǔn)：以前有過(guò)嚼食檳榔史，但近期1個(gè)月沒有嚼食過(guò)檳榔的患者。

1.2 麻醉方法

所有患者均給予全麻，術(shù)前8 h 禁食、禁飲，患者進(jìn)入手術(shù)室后建立靜脈通道，采用多功能監(jiān)測(cè)儀監(jiān)測(cè)記錄心電參數(shù)。麻醉誘導(dǎo)用藥：丙泊酚2～2.5 mg/kg（西安力邦制藥，國(guó)藥準(zhǔn)字H20010368）、舒芬太尼（宜昌人福藥業(yè)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20054171）0.5μg/kg、順式阿曲庫(kù)銨0.15 mg/kg；麻醉維持用藥：丙泊酚4～12 mg/（kg·h），復(fù)合瑞芬太尼（宜昌人福藥業(yè)，國(guó)藥準(zhǔn)字H2003019）0.1～1 μg/（kg·min）。順式阿曲庫(kù)銨1～2 μg/（kg·min）速度靜脈泵注，手術(shù)結(jié)束前半小時(shí)停用肌松藥順式阿曲庫(kù)銨。術(shù)畢待患者清醒并能按照指令活動(dòng)后，送入病房。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）所有患者術(shù)前（T0）、術(shù)中5 min（T1）、術(shù)畢即刻（T2）、術(shù)后第1天（T3）、術(shù)后第3天（T4）記錄與測(cè)定平均動(dòng)脈壓（mean arterial pressure,MAP）和心率（heart rate,HR）。（2）術(shù)后1 d、2 d 與3 d 采用譫妄評(píng)估量表（the confusion assessment method, CAM意識(shí)模糊評(píng)估法）評(píng)估，19 分以下提示該患者沒有譫妄，20～22分提示該患者可疑有譫妄，22分以上提示該患者有譫妄。（3）記錄所有患者的手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、清醒時(shí)間、拔管時(shí)間、呼吸恢復(fù)時(shí)間等。（4）調(diào)查所有患者的一般資料，包括性別、年齡、體重指數(shù)、手術(shù)類型、檳榔成癮性等資料。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較

成癮組患者年齡、性別、吸煙、飲酒、體重指數(shù)、疾病類型等與非成癮組患者比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組一般資料比較Table 1 Comparison of general data between the two groups

2.2 兩組生命體征變化比較

兩組患者T0、T1、T2、T3與T4時(shí)間點(diǎn)的MAP與HR 值在組內(nèi)與組間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)的生命體征比較Table 2 Comparison of vital signs at different time points in two groups(±s)

組別成癮組非成癮組N 34 100 MAP/（mmHg）T0 80.42±4.54 81.03±3.18 T1 78.29±5.55 80.10±4.58 T2 79.13±4.66 78.99±3.11 T3 78.92±5.29 78.72±4.75 T4 79.14±4.22 79.00±5.18 HR/（次·min-1）T0 72.33±4.15 72.10±3.67 T1 71.65±3.03 70.33±4.11 T2 69.72±4.67 69.82±5.14 T3 70.84±5.22 70.82±4.18 T4 69.76±5.01 70.27±4.55

2.3 兩組手術(shù)情況比較

兩組患者的手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、清醒時(shí)間、拔管時(shí)間、呼吸恢復(fù)時(shí)間等比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組手術(shù)情況比較Table 3 Comparison of surgical conditions between the two groups(±s)

表3 兩組手術(shù)情況比較Table 3 Comparison of surgical conditions between the two groups(±s)

組別成癮組非成癮組N 34 100手術(shù)時(shí)間/min 119.33±15.20 111.08±16.44術(shù)中出血量/mL 193.88±16.92 195.20±18.00清醒時(shí)間/min 10.44±2.48 11.03±3.33拔管時(shí)間/min 12.73±2.87 13.72±3.18呼吸恢復(fù)時(shí)間/min 7.24±1.22 7.56±1.52

2.4 兩組譫妄發(fā)生情況比較

成癮組患者術(shù)后1 d、2 d 與3 d 的CAM 評(píng)分顯著高于非成癮組患者（P＜0.01），譫妄發(fā)生率也顯著高于非成癮組患者（P＜0.01）。見表4。

表4 兩組術(shù)后譫妄發(fā)生情況比較Table 4 Comparison of postoperative cognitive dysfunction between the two groups

2.5 相關(guān)性分析

在134 例患者中，Pearson 分析顯示術(shù)后譫妄的發(fā)生與檳榔成癮性、手術(shù)時(shí)間、清醒時(shí)間、吸煙等有顯著相關(guān)性（P＜0.01）。見表5。logistic 回歸分析顯示檳榔成癮性、手術(shù)時(shí)間、清醒時(shí)間、吸煙均為導(dǎo)致譫妄發(fā)生的影響因素（P＜0.05）。見表6。

表5 全麻術(shù)后譫妄的發(fā)生與相關(guān)指標(biāo)的相關(guān)性Table 5 Correlation between the occurrence of cognitive dysfunction after general anesthesia and related indi?cators(n=134)

表6 全麻術(shù)后譫妄發(fā)生的多因素分析Table 6 Multivariate analysis of cognitive dysfunction after general anesthesia（n=134）

3 討論

檳榔是棕櫚科植物檳榔樹的種子，檳榔中含有豐富的酚類化合物、脂肪油以及多種氨基酸和礦物質(zhì)等。我國(guó)海南、湖南等地是我國(guó)食用檳榔人群的主要地區(qū)，本其口腔癌的發(fā)病率明顯高于其他地區(qū)[5]。檳榔中的生物堿可促進(jìn)口腔上皮細(xì)胞凋亡，檳榔中的成分會(huì)損害味覺神經(jīng)與唾液分泌，使人的味覺變差，長(zhǎng)期咀嚼檳榔會(huì)導(dǎo)致下頜關(guān)節(jié)的過(guò)度負(fù)重而出現(xiàn)疼痛、彈響等下頜關(guān)節(jié)炎癥狀。檳榔中含有的檳榔堿，不但能刺激咀嚼者的神經(jīng)，使其產(chǎn)生興奮感，而且還能增強(qiáng)神經(jīng)的耐受性，也就是讓咀嚼者對(duì)這種物質(zhì)越來(lái)越不敏感導(dǎo)致成癮。

檳榔是一種很強(qiáng)的致癌物質(zhì)，咀嚼檳榔會(huì)導(dǎo)致口腔黏膜下纖維化，誘發(fā)惡性腫瘤的發(fā)生[14]。有研究顯示檳榔堿與口腔癌發(fā)病有一定關(guān)系，檳榔堿及其衍生物通過(guò)產(chǎn)生亞硝胺類和活性氧族等物質(zhì)，從而可對(duì)機(jī)體產(chǎn)生系統(tǒng)毒性作用[15]。

譫妄是一組急性功能性腦綜合征，其特點(diǎn)為突然發(fā)作，可持續(xù)時(shí)間相對(duì)比較短，是以患者認(rèn)知能力下降和注意力缺損為特征的一種急性意識(shí)障礙[16]。譫妄是腦功能暫時(shí)性機(jī)能障礙，可導(dǎo)致死亡率增加、康復(fù)延遲多，嚴(yán)重時(shí)甚至影響患者出院后的生活質(zhì)量[17]。

全麻作為一種強(qiáng)烈的應(yīng)激因子，可刺激機(jī)體誘發(fā)釋放大量腎上腺皮質(zhì)激素、兒茶酚胺等，從而引起一系列的生理變化，從而容易造成患者出現(xiàn)譫妄[18?19]，且疾病本身以及手術(shù)治療的不確定感和恐懼心理也會(huì)對(duì)患者的軀體和心理等產(chǎn)生負(fù)擔(dān)，對(duì)患者的身心狀況造成嚴(yán)重負(fù)面影響[20]。同時(shí)手術(shù)、疾病與麻醉等應(yīng)激源和譫妄之間形成惡性循環(huán)，會(huì)影響患者的麻醉效果和術(shù)后恢復(fù)[21]。嚼檳榔過(guò)量會(huì)產(chǎn)生中毒癥狀，可導(dǎo)致患者出現(xiàn)眼神呆滯、全身發(fā)抖、走路不穩(wěn)、行為怪異等癥狀，也容易使得全麻術(shù)后患者出現(xiàn)譫妄情況。本研究顯示兩組患者T0、T1、T2、T3 與T4 時(shí)間點(diǎn)的MAP 與HR 值在組內(nèi)與組間對(duì)比差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），兩組的一般資料與手術(shù)、麻醉資料對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；成癮組患者術(shù)后1 d、2 d 與3 d 的CAM 評(píng)分顯著高于非成癮組患者（P＜0.05），譫妄發(fā)生率也顯著高于非成癮組患者（P＜0.05），表明檳榔成癮能導(dǎo)致患者術(shù)后譫妄煩躁發(fā)生率增加。有研究顯示全麻可誘導(dǎo)腦細(xì)胞凋亡，增加腦內(nèi)β樣淀粉蛋白濃度，并且可以改變腦內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)，從而誘導(dǎo)譫妄的發(fā)生[22?23]。

檳榔堿對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)有一定的刺激作用，可造成機(jī)體呼吸興奮，但維持時(shí)間相對(duì)比較短[24]。有研究顯示檳榔堿與嚼檳榔時(shí)的添加物石灰的水解作用后會(huì)產(chǎn)生檳榔素，能使機(jī)體產(chǎn)生陶醉感，伴隨瞳孔收縮、發(fā)汗、催淚等反應(yīng)，從而出現(xiàn)精神異常，導(dǎo)致譫妄的發(fā)生率增加 。并且檳榔堿也有刺激副交感神經(jīng)的作用，也會(huì)導(dǎo)致機(jī)體失代償，內(nèi)環(huán)境出現(xiàn)紊亂，不利于患者康復(fù)[26]。關(guān)于全麻患者術(shù)后譫妄的發(fā)病機(jī)制目前有心理社會(huì)應(yīng)激學(xué)說(shuō)、炎癥學(xué)說(shuō)、神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說(shuō)等，但是還缺乏大量研究證據(jù)的支持，多數(shù)只考慮疼痛刺激、低氧血癥、機(jī)體內(nèi)環(huán)境紊亂、睡眠周期等因素可能是導(dǎo)致術(shù)后譫妄煩躁的主要原因[27]。

譫妄發(fā)生雖然不是單一的因素導(dǎo)致，但從流行病學(xué)的證據(jù)分析，譫妄在檳榔盛行地區(qū)的發(fā)生率比較高[28]。本研究Pearson 分析顯示術(shù)后譫妄的發(fā)生與檳榔成癮性、手術(shù)時(shí)間、清醒時(shí)間、吸煙等有顯著相關(guān)性（P＜0.01）；Logistic 回歸分析顯示檳榔成癮性、手術(shù)時(shí)間、清醒時(shí)間、吸煙都為導(dǎo)致譫妄發(fā)生的影響因素（P＜0.05），表明檳榔成癮性與全麻術(shù)后譫妄密切相關(guān)。檳榔成癮可以影響腦內(nèi)的兒茶酚胺、乙酰膽堿等神經(jīng)遞質(zhì)的合成，也容易造成短暫性的低血壓，引起腦灌注不足，導(dǎo)致神經(jīng)遞質(zhì)之間的平衡紊亂，誘發(fā)術(shù)后精神障礙[29?30]。手術(shù)時(shí)間增加與清醒時(shí)間延長(zhǎng)可使得機(jī)體體溫下降，氧解離曲線左移，使腦組織缺氧，不利于氧氣釋放，增加術(shù)后譫妄的發(fā)生率[31?32]。嚼食檳榔與吸煙還可能對(duì)免疫功能有影響，會(huì)使機(jī)體免疫系統(tǒng)功能低下，從而對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)造成不良影響[33]。對(duì)于術(shù)后發(fā)生譫妄的患者，應(yīng)根據(jù)譫妄病因進(jìn)行針對(duì)性治療，包括戒掉檳榔，維持水電解質(zhì)平衡，在飲食中保持足夠的熱量和營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)等[34]。本研究也有一定的不足，樣本數(shù)量中等，有一定的臨床意義，研究準(zhǔn)確性有待提高。且評(píng)定譫妄的標(biāo)準(zhǔn)體系還未建立，本研究的判定標(biāo)準(zhǔn)可能存在偏倚，將在后續(xù)研究中深入分析。

總之，檳榔成癮性可致全麻患者術(shù)后譫妄發(fā)生率增加，兩者存在顯著相關(guān)性，檳榔成癮性、手術(shù)時(shí)間、清醒時(shí)間、吸煙均為影響譫妄發(fā)生的危險(xiǎn)因素。