耐碳青霉烯鮑曼不動桿菌血流感染風險及耐藥性分析

李惠萍，高偉，劉培，譚心娟，李冰

（南方科技大學第一附屬醫院/深圳市人民醫院呼吸與危重癥醫學科，廣東深圳518020）

近年來碳青霉烯類耐藥鮑曼不動桿菌（carbap?enems?resistantAcinetobacter baumannii，CRAB）的檢出率逐年上升[1?2]。CRAB院內感染包括下呼吸道感染、血流感染、泌尿系感染等，其中血流感染（bloodstream infections，BSI）是最嚴重的臨床類型，具有極高的病死率[3]。了解CRAB 血流感染患者臨床特征及細菌耐藥性、分析其感染及預后的危險因素對識別高危患者、降低病死率、提高臨床防治水平具有重要的臨床意義。

1 對象與方法

1.1 研究對象

對2016 年1 月至2020 年12 月南方科技大學第一附屬醫院（深圳市人民醫院）349 例鮑曼不動桿菌血流感染患者病歷資料進行回顧性分析，其中CRAB血流感染患者（CRAB組）193例，碳青霉烯類敏感鮑曼不動桿菌血流感染患者（CSAB組）156例；另據30 d 預后將349 例鮑曼不動桿菌（AB）血流感染患者分為存活組（n=186）和死亡組（n=163）。納入標準：入院后48 h 血培養鮑曼不動桿菌陽性且達到血流感染診斷標準（入院后多次血培養陽性，取第1 次陽性時資料）；病歷資料完整；簽署同意參加本研究知情告知書。

2 方法

2.1 AB、CRAB感染判定

按照《醫院感染診斷標準》判定是否為AB 感染；CRAB 感染判定是指對亞胺培南或美羅培南耐藥（MIC＞2 mg/L）的鮑曼不動桿菌[4]。

2.2 菌株培養、藥敏檢測及判讀

抗生素使用前分離的血培養CRAB 作為實驗菌株進行培養、MIC 法行藥敏檢測、美國CLS2017標準[4]行藥敏判讀。

2.3 資料收集

收集相應臨床資料，包括①基本信息：性別、年齡；②醫院事件：監護室入住時間、總住院時間；③基礎疾病：高血壓、糖尿病、合并MODS、合并感染性休克等；④侵入性操作：外科手術，氣道開放、機械通氣、深靜脈穿刺置管等；⑤臨床特征：糖皮質激素及免疫抑制劑治療、APACHE II 評分等；⑥抗生素相關：使用時間、種類；⑦感染指標：血白細胞（WBC），降鈣素原（PCT）等。

2.4 統計學方法

使用SPSS 21.0 軟件，計數資料以例數和百分比表示，組間兩兩比較采用χ2檢驗；計量資料使用±s表示，組間兩兩比較采用t檢驗，多組變量間比較采用單因素方差分析；采用多因素logistic 回歸分析對CRAB 血流感染患者的相關危險因素進行分析。

2 結果

2.1 CRAB血流感染率及分布特點

349 例鮑曼不動桿菌血流感染病例中CRAB 為193 例，感染率為55.30%。科室分布以呼吸重癥監護室（RICU）最多（61例，31.61%），其次為ICU（47例，24.35%）、呼吸內科（37例，19.17%）和神經外科（26例，13.47%）。感染來源以原發于下呼吸道感染者最多（71 例，36.79%），其次為導管相關性感染（58 例，30.05%）、外傷傷口（39 例，20.21%）和泌尿系感染（19例，9.84%）。見表1。

表1 2016-2020年CRAB血流感染科室分布和感染來源部位分布情況Table 1 Departments and infection site distribution of CRAB bloodstream infection from 2016 to 2020 n（%）

2.2 CRAB血流感染菌株不同時間耐藥情況

193 例血培養CRAB 菌株對臨床常用抗菌藥物均具有較高的耐藥率，且呈逐年上升趨勢，2019 年耐藥率下降幅度較大，2020 年耐藥率進一步降低，同一抗菌藥物不同年份間耐藥情況比較差異有統計學意義（P＜0.05）。CRAB菌株對常用抗菌藥物廣泛耐藥；對頭孢哌酮/舒巴坦（23.08%～54.17%）、米諾環素（10.26%～41.67%）、替加環素（12.82%～38.58%）等具有較低的耐藥性；對多粘菌素B 的耐藥性則更低。見表2。

表2 193例血流感染CRAB菌株對常用抗菌藥物的耐藥情況Table 2 Antibiotic resistance rate of CRAB in193 patients with bloodstream infection n（%）

2.3 CRAB血流感染菌株主要科室耐藥情況

RICU 及ICU 分離的血培養CRAB 菌株耐藥率高于其他科室，對常用抗菌藥物包括β-內酰胺類、氨基糖苷類、氟喹諾酮類及磺胺類等的耐藥率均＞85.00%；呼吸內科、神經外科、創傷外科及感染內科分離的CRAB 抗菌活性高于RICU 及ICU，但仍具有較高的耐藥性；不同科室CRAB 對頭孢哌酮/舒巴坦（24.39%～52.62%）、米諾環素（27.8%～58.81%）、替加環素（19.05%～47.59%）及多粘菌素B（1.83%～10.41%）有較低的耐藥性。見表3。

2.4 CRAB血流感染危險因素分析

單因素分析結果顯示，CRAB 血流感染危險因素包括入住ICU、合并MODS、侵入性操作、糖皮質激素的使用、感染前抗菌藥物暴露等（P＜0.05）；CRAB 組病死率及預后不良發生率高于CSAB 組（P＜0.05）。進一步行logistic多因素回歸分析，使用糖皮質激素、侵入性操作、感染前使用≥2 種抗菌藥物是CRAB 血流感染的獨立危險因素（P＜0.05）。見表4。

2.5 鮑曼不動桿菌血流感染預后不良危險因素分析

349例鮑曼不動桿菌血流感染患者中，存活186例（53.30%），死亡163例（46.70%）。年齡、合并低血壓/休克、入住ICU、MV 時間、免疫抑制劑治療、APACHE Ⅱ評分≥20分、感染前抗菌藥物暴露、抗菌藥物使用3 d 后高炎癥指標等是AB 血流感染死亡相關危險因素（P＜0.05）；進一步多變量回歸分析，年齡、免疫抑制劑治療、APACHE Ⅱ評分≥20 分、抗菌藥物使用3 d 后高炎癥指標是患者死亡的獨立危險因素（P＜0.05）。見表5。

3 討論

CRAB血流感染是住院患者發生病情加重甚至死亡的重要因素，其發病率和死亡率呈逐年上升趨勢[5?7]。我院5 年間CRAB 血流感染發病率高達55.30%，院內死亡率為38.34%，病死率及預后不良發生率明顯高于CSAB 患者；科室分布以RICU 與ICU 為主，感染部位主要來源于下呼吸道感染。分析其原因[8?10]：①ICU 患者多合并MODS，病情復雜，身體抵抗力低下，長時間廣譜抗生素暴露等，復合終點不良事件風險高，預后差；②ICU患者需行多種侵入性診療措施，免疫屏障被破壞，增加病原菌入血風險；③ICU 氣管插管/氣管切開患者居多，嗆咳反射弱、氣道分泌物清除能力下降，致使大量細菌生長繁殖并產生毒素；④CRA 黏附能力極強，易在ICU 各種醫療設備定植，可通過醫護人員的醫療操作造成交叉傳播甚至爆發流行。

表3 193例血流感染CRAB菌株在主要科室的耐藥情況Table 3 Antibiotic resistance rate of CRAB in 193 patients from differen departments with bloodstream infection %

表4 193例CRAB血流感染患者危險因素分析Table 4 Analysis of risk factors in 193 patients with CRAB bloodstream infection n（%）

本研究發現，使用糖皮質激素、侵入性診療措施、感染前使用≥2 種抗菌藥物是CRAB 血流感染的獨立危險因素；年齡、免疫抑制劑治療、APACHE Ⅱ評分≥20 分、抗菌藥物使用3 d 后高炎癥指標是影響鮑曼不動桿菌血流感染預后的獨立危險因素。ICU老年患者居多，合并多種基礎疾病、病情復雜、長期廣譜抗生素暴露等多種復雜因素疊加使CRAB 血流感染發病率、死亡率隨年齡增長而增加，年齡是預后不良的獨立危險因素[11?12]。氣道開放、機械通氣、深靜脈穿刺置管等侵入性診療措施可破壞黏膜防御屏障的完整性，增加CRAB 血流感染的發生風險[13]。CRAB 是院內血流感染的重要病原菌，藥敏結果前廣譜抗生素的長期使用破壞了患者體內正常菌群的平衡，CRAB等耐藥菌株優勢生長，再加上細菌耐藥性的不斷變遷，加劇CRAB 血流感染的發生及進展[14?15]。宿主免疫反應及炎癥細胞在鮑曼不動桿菌感染免疫應答過程中起著重要的作用：老年患者合并多種基礎疾病，免疫力低下，糖皮質激素及免疫抑制劑治療可進一步抑制機體免疫功能，增加CRAB 血流感染發生及預后不良的風險[16?17]；炎癥指標水平（血WBC計數、PCT）可反映血流感染治療效果，抗菌藥物使用后仍高說明炎性反應強，血流感染重，影響患者預后。而反映病情嚴重程度的急性生理與慢性健康評分明顯升高（APACHE Ⅱ評分≥20 分）是感染CRAB 的高危因素，且與住院死亡率密切相關[18?20]。

表5 鮑曼不動桿菌血流感染臨床特征和預后不良危險因素分析Table 5 Analysis of clinical characteristics and risk factors for poor prognosis ofA.baumanniibloodstream infection

耐藥性結果顯示，2016-2018 血培養CRAB 對大部分抗菌藥物均具有較高的耐藥性，且呈不同程度的上升趨勢。鑒于嚴峻的耐藥形式，給予針對性的防控措施如積極治療原發病、嚴格執行無菌操作原則、重視環境清潔及消毒、加強手衛生、正確采集及送檢標本、加強抗菌藥物使用管理、根據病情及藥敏結果實時調整抗感染方案等，2019 年我院CRAB 耐藥性較前有所下降，2020 年耐藥率進一步降低。RICU、ICU 培養菌株對絕大多數抗菌藥物耐藥性明顯高于普通科室：RICU 及ICU 病區分離致病菌多為耐藥菌，甚至是多重耐藥菌；同時，RICU及ICU 患者病情危重，使用的抗菌藥物抗菌譜廣、時間長、劑量大，進一步誘導CRAB 的產生。呼吸內科、神經外科、骨科及感染科等的CRAB 陽性人群大多為轉自我院RICU、ICU或外院ICU的輸入患者，雖然對抗菌藥物的耐藥性顯著低于RICU 及ICU，但仍具有較高的耐藥性。整體耐藥性監測結果顯示，血培養CRAB 對常用抗菌藥物廣泛耐藥，對含舒巴坦制劑、米諾環素、多粘菌素等敏感性高。含舒巴坦制劑可保護β-內酰胺類藥物免遭酶的破壞，對CRAB具有直接抗菌活性[21]；米諾環素和替加環素能克服CRAB 的外排泵和核糖體保護作用，具有較好的抗菌活性[22?23]；多粘菌素作為一種新型抗生素目前仍保持著對CRAB 的治療活性，是治療CRAB血流感染的最后防線。

綜上所述，CRAB血流感染發病率和死亡率高，需制訂實施集束化干預措施、加強CRAB 血流感染的管控，從而降低CRAB 血流感染患者的死亡風險[24]：①針對危重患者，積極治療原發病、加強營養支持、提高患者免疫力等；②重視醫療環境衛生、加強醫療場所及設備清潔消毒；③嚴格執行七步洗手法、加強手衛生，防止醫療操作過程中的交叉感染；④嚴格掌握適應證、執行無菌操作原則，實時動態評估各種留置管路的必要性，病情允許盡早拔除氣管插管、深靜脈導管、各種引流管等；⑤正確采集及送檢標本，保證標本的合格率，積極追蹤培養結果，根據病情及藥敏結果實時調整抗感染方案。⑥加強抗菌藥物的使用管理，根據病情及實驗室結果合理選擇抗菌藥物，嚴密觀察病情變化，及時評估治療效果；⑦醫院可成立抗菌藥物科學化管理小組，采取多學科協助診療模式，定期召開CRAB 院內感染疑難病例討論，制定合理準確的抗感染方案。