奧沙西泮對3種乙醛脫氫酶2基因型酒精依賴綜合征患者的治療效果*

張海慶， 張少川， 黃秋燕， 何林， 張旭蘭

(1.云南省精神病醫院 醫學檢驗科， 云南 昆明 650224； 2.云南省精神病醫院 酒與藥物依賴治療科， 云南 昆明 650224)

酒精依賴綜合征(alcohol dependence syndrome，ADS)患者對飲酒存在強烈的依賴性，停止飲酒后可出現嚴重的戒斷反應，表現為震顫、惡心、嘔吐、抑郁及焦慮等癥狀[1-2]。有研究表明ADS的發病機制與乙醛脫氫酶2 (aldehyde dehydrogenase-2，ALDH2)基因密切相關，ALDH2通過催化乙醇在機體的代謝物乙醛，生成對人體無害的乙酸進入三羧酸循環，通過CO2和水的形式排出體外，ALDH2包括3種基因型(ALDH2×1/×1、ALDH2×1/×2、ALDH2×2/×2)，3種基因所對應的ALDH2活性不同，對乙醛催化活性也各不一致[3-4]。因此不同ALDH2基因型的ADS患者在飲酒程度相同的條件下，其病情程度也不一樣。臨床上常采用奧沙西泮治療ADS，奧沙西泮是一種苯二氮卓類藥物，具有緩解焦慮及鎮靜的作用，然而奧沙西泮對不同ALDH2基因型ADS患者的治療效果尚不清楚[5]。因此，本研究采用奧沙西泮對3種不同ALDH2基因型的ADS患者進行治療，探討同一藥物對不同ALDH2基因型ADS患者的酒精依賴戒斷綜合征(alcohol dependence syndrome，AWS)評分、肝功能、心理狀態及預后的影響，為臨床對不同ALDH2基因型ADS患者的精準化治療提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象

將2017年4月—2019年11月收治的106例ADS患者根據ALDH2基因分型分為ALDH2×1/×1組(基因1型組，47例)、ALDH2×1/×2組(基因2型組，35例)及ALDH2×2/×2組(基因3型組，24例)。其中基因1型組患者男40例、女5例，年齡27～68歲、平均(43.61±7.50)歲，飲酒時間10～41年、平均(25.69±7.56)年，日飲酒量127～582 mL、平均(320.18±105.79)mL；基因2型組男33例、女2例，年齡29～65歲、平均(42.85±9.63)歲，飲酒時間12～37年、平均(24.35±8.02)年，日飲酒量157～602 mL、平均(326.60±134.81)mL；基因3型組男24例、女0例，年齡24～69歲、平均(42.86±10.08)歲，飲酒時間15～44年、平均(26.38±6.49)年，日飲酒量133～592 mL、平均(327.60±128.89)mL。3組患者性別、年齡、飲酒時間及日飲酒量比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性?；颊吆炇稹蹲栽刚咧橥鈺吠鈪⒓颖狙芯?，研究獲醫院倫理委員會批準。納入標準：符合ADS診斷標準[6]，飲酒超過10年，日飲酒量(>32度)超過100 mL，年齡20～69歲，依從性良好，在本研究治療前半年內未使用其他成癮藥物。排除標準：(1)患其他嚴重肝臟疾病(甲型肝炎、乙型肝炎等)患者；(2)對本研究用藥過敏者；(3)患精神分裂癥、嚴重抑郁癥及雙向情感障礙等其他精神障礙疾病；(4)妊娠及哺乳期患者。

1.2 治療方法

106例患者均給予保肝護肝(硫普羅寧片，深圳翰宇藥業股份有限公司，國藥準字H20113061，規格0.1 g，0.1～0.2 g/次，3次/d)、補液、維持電解質平衡等常規對癥支持治療；同時給予奧沙西泮片(北京益民藥業有限公司，國藥準字H11020894，規格15 mg)口服治療，第1～6天給予30 mg/次(第1～3天4次/d、第4 天3次/d、第5 天2次/d、第6 天1次/d)，第7 天給予15 mg/次(1次/d)。

1.3 觀察指標

1.3.1AWS評分 入院及治療第7 天時，采用AWS評定量表[7]評估3組患者戒斷綜合征的改善情況，主要包括軀體癥狀(脈率、舒張壓、呼吸頻率、體溫、出汗、震顫)及精神癥狀(激越、定向力、幻覺、接觸、焦慮)11個項目， 總分38分，得分越高表明患者AWS癥狀越嚴重，其中得分低于5分，提示為輕度AWS，得分為6～9分為中度AWS，得分≥10分為重度AWS。

1.3.2肝功能 入院及治療第7 天時，采集患者靜脈血5 mL，采用東芝TBA2000FR全自動生化分析儀檢測血清谷丙轉氨酶(alanine aminotransferase，ALT)、谷草轉氨酶(aspartate aminotransferase，AST)、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)、谷酰轉肽酶(r-glutamyle transpeptidase，GGT)水平。

1.3.3抑郁、焦慮及睡眠質量評分 入院及治療第7 天時，通過抑郁自評量表(self-rating depression scale，SDS)[8]評估患者抑郁情況，<53分為無抑郁，53～62 分為輕度抑郁，63～72分為中度抑郁，>72 分為重度抑郁；通過焦慮自評量表(self-rating anxiety scale，SAS)[8]評估患者焦慮情況，<50 分為無焦慮，50～59 分為輕度焦慮，60～69 分為中度焦慮，>69 分為重度焦慮；采用匹茲蛋睡眠質量指數(pittsburgh sleep quality index，PSQI)評估患者睡眠質量[9]，PSQI評分共14個項目，每個項目評分0～3分，0分為無睡眠困難，3分為重度睡眠困難，分數越高表明患者睡眠質量越差。

1.3.4復飲和再住院情況 于患者出院半年后，隨訪1次，記錄統計患者復飲和再住院情況。

1.4 統計學分析

2 結果

2.1 AWS評分

治療第7天時，3組AWS評分均較治療前降低，差異有統計學意義(P<0.05)；治療前及治療第7天時，3組患者AWS評分比較，基因3型組>基因2型組>基因1型組，差異均具有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 各組ADS患者治療前和治療第7天時 AWS評分比較Tab.1 Comparison of AWS scores in each group before and on 7th day after

2.2 肝功能

治療第7天時，3組患者血清ALT、AST、ALP及GGT水平均較治療前降低，差異有統計學意義(P<0.05)；治療前及治療第7天時，3組患者血清ALT、AST、ALP及GGT水平比較，基因3型組>基因2型組>基因1型組，差異均具有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 各組ADS患者治療前和治療第7天時各組肝功能比較Tab.2 Comparison of liver function in each group before and on 7th day after

2.3 SDS、SAS及PSQI評分

治療第7天時，3組患者SDS、SAS及PSQI評分均較治療前降低，差異有統計學意義(P<0.05)；治療前及治療第7天時，3組患者SDS、SAS及PSQI評分比較，基因3型組>基因2型組>基因1型組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

2.4 復飲率及再住院率

出院半年后隨訪發現，基因1型組和基因2型組復飲率低于基因3型組，基因1型組再住院率降低基因3型組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表3 各組ADS患者治療前和治療第7天時SDS、SAS及PSQI評分比較Tab.3 Comparison of SDS, SAS, and PSQI scores in each group before and on 7th day after

表4 各組ADS患者出院半年后的復飲 及再住院情況[n(%)]Tab.4 Comparison of re-drinking and re- hospitalization in each group half a year after discharge[n(%)]

3 討論

ADS指反復、長期、大量飲酒所致的特殊心理狀態，表現為對飲酒存在強烈的依賴性，停止飲酒后可出現嚴重的戒斷反應[10-11]。另外，有研究表明住院的ADS患者并發肝損傷比例呈逐年上升趨勢[12-13]。ADS對患者身體健康產生嚴重的威脅。ADS病因復雜，主要與基因、環境等因素有關。與ADS有關的基因分為兩大類，一類屬于藥物代謝動力學基因，其編碼的蛋白質為酒精在體內代謝的酶類，如乙醇脫氫酶(ADH)及ALDH2，另一類基因主要與精神依賴有關，如多巴胺受體等[14-15]。

約70%攝入體內的酒精需由肝臟中ADH系統代謝，首先乙醇被ADH代謝成乙醛，乙醛是一種高度活性的毒性物質，在ALDH2作用下生成無害的乙酸，再經過三羧酸循環生成CO2和水，排出體外。在機體中，當飲酒量超過機體對酒精的代謝速度，積累大量的乙醛，將會嚴重損傷肝臟功能[16-17]。ALDH2基因分布于人類染色體12q24上，具有高度遺傳多態性，包括3種不同活性基因型ALDH2×1/×1(正?；钚?、ALDH2×1/×2(部分活性)、ALDH2×2/×2(幾乎無活性)。有研究表明ALDH2×2/×2基因可“保護”機體避免誘發ADS，在飲酒者飲酒量少及飲酒時間短的條件下即可發生ADS及酒精性相關肝病[18-19]。

奧沙西泮可緩解ADS癥狀，是一種苯二氮卓類藥物，在ADS伴有肝功能損傷中較為常用，其半衰期短，代謝快，具有催眠、抗焦慮、抗驚厥及鎮靜等緩解ADS癥狀的作用，在代謝過程中與酒精發揮協同作用，濫用風險小，安全性高[20-21]。然而現階段關于奧沙西泮對不同ALDH2基因型ADS患者的癥狀改善、肝功能等情況的研究未見報道。筆者所在醫院作為云南省最大的收治ADS患者的?？漆t院，經過長年的積累，在ADS治療上有豐富的經驗[22-23]。隨著精準醫療及個體化治療的逐漸普及，對不同的患者采取針對性的治療已是大勢所趨，突顯?？铺厣?。

本研究立足于云南獨特的地域性和生活習性，根據ADS患者進行ALDH2基因多態性分型，探討在常規對癥支持治療基礎上，聯合奧沙西泮對3種不同基因型(ALDH2×1/×1、×1/×2和×2/×2)的ADS患者癥狀、肝功能、相關評分及預后的影響。本研究結果顯示，3組ADS患者的AWS評分及肝功能(ALT、AST、ALP及GGT)治療后均較治療前顯著改善；且治療前后，AWS評分及肝功能指標水平在基因3型組、基因2型組、基因1型組呈依次顯著降低趨勢。提示攜帶不同ALDH2基因型的ADS患者在飲酒程度無差異的條件下，ALDH2×2/×2攜帶者更易引發ADS，其AWS狀及肝功能損害程度最為明顯，而ALDH2×1/×1攜帶者癥狀及肝損傷最輕，且奧沙西泮對不同ALDH2基因型患者的AWS及肝功能均能起到一定的改善作用，對ALDH2×1/×1基因型患者的治療效果最為顯著。分析原因主要是ALDH2×2/×2為顯性突變，其合成的酶不具有活性，可引起乙醛在機體中的蓄積，而機體中乙醛濃度過高[24]，可致使患者出現面部潮紅、心率加快、頭痛、惡心嘔吐等一系列AWS癥狀，并嚴重損傷肝臟功能。ALDH2×1/×1及ALDH2×1/×2均存在活性，其中ALDH2×1/×1活性最強，可充分催化乙醛，加快酒精在人體的代謝速度，因此乙醛在ALDH2×1/×1型患者體內蓄積量低于ALDH2×1/×2及ALDH2×2/×2，進而在飲酒程度相同的條件下，ALDH2×2/×2基因型患者AWS癥狀及肝損傷更為明顯。其次，奧沙西泮本身具有催眠、抗焦慮、抗驚厥及鎮靜，加之常規的保肝護肝治療，進而可緩解AWS癥狀及肝功能[25]，因不同基因型患者的病情嚴重程度不一，進而其對患者的治療效果也存在差異。

同時本研究還發現3組患者SDS評分、SAS評分、PSQI評分治療后均較治療前降低，且治療前后，SDS評分、SAS評分、PSQI評分在基因3型組、基因2型組、基因1型組中呈依次呈降低趨勢。進一步說明了在飲酒程度類似的條件下，奧沙西泮治療ALDH2×1/×1型患者抑郁、焦慮及睡眠障礙方面效果更為顯著，ALDH2×1/×2次之，ALDH2×2/×2最差。另外，本研究對3組患者的復飲及再住院情況進行隨訪，結果發現，基因1型組患者復飲率及再住院率均顯著低于基因3型組。說明奧沙西泮對ALDH2×1/×1基因型患者的預后改善效果最為顯著。分析原因主要與ALDH2×1/×1對乙醛催化活性較高有關。

綜上所述，在ADS飲酒程度無差異條件下，ALDH2基因突變者AWS癥狀、肝損傷、抑郁、焦慮及睡眠障礙較為嚴重，且在奧沙西泮同一治療情況下，與ALDH2基因突變者相比，ALDH2×1/×1攜帶者上述病理變化及預后可得到有效改善，在今后的臨床治療實踐中，對于ADSALDH2基因突變者，應采取積極有效及針對性的治療方式，以改善其臨床癥狀。