中年女性腦卒中的危險因素分析及診斷模型的建立與驗證

徐 鋮，史 俊，陳 科

0 引 言

腦卒中是一種急性腦血管疾病，包括出血性卒中和缺血性卒中，其中缺血性卒中的發病率高于出血性卒中，占所有患者的60%以上。根據世界衛生組織(WHO)的數據，腦卒中每年約造成全球六百萬人死亡，是僅次于缺血性心臟病的第二大健康殺手[1]。卒中的發病機制復雜，具有高發病率、高死亡率、高致殘率的特點。早診斷、早治療對提高患者生存率、改善患者的預后具有重要意義。目前腦卒中的診斷主要依賴影像學手段，但各級醫療條件限制及影像學變化較病情滯后在一定程度上影響了卒中的診療[2]。探索簡單、有效的方法協助早期診斷及治療具有一定的臨床價值。

與男性相比，中年女性卒中的發病率上升與年齡的相關性更強。有研究表明：絕經后女性腦卒中的發病率明顯上升并顯著高于男性，可能與雌激素保護作用的喪失有關[3]。45歲前行子宮切除術的女性，患腦卒中的風險顯著增加[4]。除激素因素外，血脂異常被認為是腦卒中發生的重要獨立危險因素。他汀類藥物能夠降低動脈粥樣硬化或其他高?；颊叩哪X卒中風險。氧化型低密度脂蛋白水平(oxLDL)升高可獨立預測輕度卒中或短暫性腦缺血發作(TIA)患者的復發性卒中[5]。此外，有文獻報道血清脂蛋白a(Lpa)水平升高不僅是腦卒中發生的危險因素，同時與部分亞型患者的認知功能障礙密切相關[6]。本研究重點分析激素與血脂變化，結合美國婦女健康研究(the Study of Women′s Health Across the Nation, SWAN)公共數據庫和本院的數據對中年女性腦卒中發生的危險因素進行探索，建立中年女性腦卒中的診斷模型并加以驗證。

1 資料與方法

1.1 研究設計和研究對象本研究包括探索性分析和驗證性分析兩個部分，對女性患者腦卒中的危險因素進行評估分析。在探索性分析部分，回顧性收集SWAN數據庫中的相關資料，該數據庫的樣本納入7個醫學中心的42～52歲女性參與者。納入標準主要包括：①子宮完整，卵巢至少保存一側；②前3個月內無性激素使用史；③目前不處于孕期或哺乳期。排除臨床資料不全者，最終納入1855例。根據問卷調查結果，將有腦卒中病史的研究對象納入卒中組(n=37)，其他研究對象納入對照組(n=1818)。在驗證性分析部分，回顧性分析2019-2020年在我院就診的女性腦卒中患者74例及87例非卒中人群對照女性的臨床資料，年齡42～48歲，中位數為46歲。納入標準與探索性分析部分一致，對第一部分發現的危險因素進行驗證。

1.2 血清學指標檢測與臨床資料收集各研究中心收集的血液標本均為空腹12 h后采取，抽血后離心取血清。采用免疫透射比濁法、過氧化酶法等檢測血脂水平、激素水平等。在探索性分析部分，主要收集的指標包括年齡、體重指數(body mass index，BMI)、脫氫表雄酮、雌二醇(E2)、性激素結合球蛋白、睪酮、促甲狀腺激素、纖維蛋白原、脂蛋白a(LPa)、纖溶酶原激活物抑制物-1(PAI-1)、組織型纖溶酶原激活劑(t-PA)、載脂蛋白A1(Apo A1)、載脂蛋白B(ApoB)、C-反應蛋白(CRP)。以上資料均來自于SWAN數據庫。驗證性分析階段，收集患者的臨床資料主要為探索性分析部分得到的卒中相關因素。

1.3 統計學分析采用SPSS 25.0軟件和R語言(4.1.0)進行統計學分析。計量資料采用中位數和四分位數間距表示，根據正態性檢驗和方差齊性檢驗結果采用t檢驗或Mann-Whitney U檢驗，計數資料采用頻數(n)和百分比(%)表示，組間比較采用卡方檢驗。采用多因素logistic回歸分析與腦卒中獨立相關的變量，并建立多參數模型。通過受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic curve, ROC)下面積(area under curve，AUC)評價各指標及診斷模型對腦卒中的診斷價值，根據約登指數確定最佳截斷值(cut-off value)并計算敏感性、特異性等指標。所有P值均為雙側，P≤0.05時認為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 基于SWAN數據庫資料的中年女性腦卒中相關危險因素分析在探索性分析階段，通過對數據庫提取的女性卒中患者與對照人群的臨床資料比較發現，卒中組BMI、PAI-1、t-PA、ApoB和CRP的水平高于對照組(P<0.05)，而雌二醇的水平顯著低于對照組(P<0.05)，見表1。進一步采用多因素logistic回歸分析上述指標與卒中發生的相關性，結果提示BMI、雌二醇、ApoB和CRP與中年女性的卒中發生的獨立危險因素(P<0.05)，見表2。

表1 卒中組和對照組臨床資料的比較分析

a:體重指數;b:雌二醇;c:載脂蛋白B;d:C-反應蛋白;e:EBELC模型圖1 單個指標和BELC模型診斷腦卒中的ROC曲線

表2 卒中相關變量的多因素logistic回歸分析

2.2 中年女性腦卒中多參數診斷模型的建立與診斷價值分析為提高診斷效能，采用多因素回歸法建立基于BMI、雌二醇(E2)、ApoB和CRP四個指標的卒中診斷模型，將其定義為BELC模型，計算公式為BELC=0.095×BMI-0.011×E2+0.017×ApoB+0.096×CRP-7.833。單因素Logistic回歸模型分析顯示，卒中組患者的BELC模型得分為-3.17(95%CI：-4.23～-2.06)，對照組的BELC模型得分為-4.43(95%CI：-5.05～-3.68)，2組間模型得分差異有統計學意義(P<0.001)。通過受試者操作特征曲線(ROC)分析，BELC模型對應的ROC曲線下面積(AUC)為0.734(95%CI：0.635～0.832)，敏感性為72.2%，特異性為77.8%。而BMI、雌二醇、ApoB及CRP單個指標對應的AUC均低于0.7，小于BELC模型(P<0.05)，提示BELC模型的診斷效力明顯優于單個指標。見圖1。

2.3 BELC模型對中年女性腦卒中診斷價值的驗證性分析在回顧性收集的用于驗證性分析的研究對象中，卒中組(n=74)與對照組(n=87)在BMI、雌二醇、ApoB、CRP水平及BELC模型得分的差異均有統計學意義(P<0.05)，見表3。卒中患者的BELC模型得分顯著高于對照組(P<0.001)，見圖2a；BELC模型在驗證性分析數據集對應的AUC為0.710(95%CI為0.630～0.791)，表明在驗證數據中，該模型依然具有較高的診斷效力，見圖2b。

表3 驗證數據中卒中組和對照組相關臨床指標的比較分析

a:模型得分比較;b:診斷效力圖2 驗證數據中BELC模型評價

3 討 論

腦卒中是全球致殘和死亡的主要原因之一，近年來我國卒中的發病率呈持續上升趨勢，帶來沉重的社會負擔[7]。本研究發現BMI、雌二醇、ApoB和CRP水平與中年女性腦卒中的發生密切相關。BMI是常用的描述身體脂肪積累狀態的指標，綜合考慮身高和體重兩項因素，在評價機體因超重而面臨高血壓、糖尿病等風險時較單純測量體重更加準確。大量研究認為超重和肥胖等營養代謝異常是腦卒中的危險因素[8]。

血管的粥樣硬化、狹窄是卒中發生的關鍵因素之一。脂代謝異常不僅參與了動脈粥樣硬化的發生，也促進了易損斑塊的形成，因此，血脂及脂蛋白相關檢測指標異常對腦卒中的診斷及預后判斷具有重要價值[9]。在一項隨訪5年多、納入8500名40歲以上中國人的前瞻性隊列研究中，血脂水平的異常是成年人卒中的獨立風險因素[10]。ApoB是低密度脂蛋白(LDL)的主要結構蛋白，約90%～95%的ApoB存在于LDL中，且其檢測不受進食因素的影響。近年來ApoB與心腦血管疾病的關系越來越受到重視，除診斷價值外，也將其列為動脈粥樣硬化的潛在干預靶點[11]。除ApoB外，ApoB與ApoA1的比值(ApoB/ApoA1)升高也與心血管不良事件的發生密切相關[12]。作為肝產生的急性時相反應蛋白，CRP可刺激多種細胞因子分泌，損傷血管內皮，促進斑塊形成。CRP水平的升高可能加重炎癥損傷程度，從而促進卒中的發生[13]。

雌二醇是最重要的雌激素，除與生殖發育有關外，雌激素在神經系統發育中也具有重要作用。同時，雌激素還有維持血管平滑肌和內皮細胞功能、抗血小板聚集及調節脂質代謝等功能，與心腦血管疾病密切相關[14]。女性絕經后雌激素水平特別是雌二醇水平迅速下降，且絕經后女性的代謝異常的發生也與雌激素水平的下降直接相關，因此，雌激素保護作用的缺乏與代謝異?？赡芄餐龠M了圍絕經期女性腦卒中的發生[15]。而在絕經后女性卒中患者中常存在嚴重的激素失調、脂代謝異常及炎性反應[16]。此外，絕經后女性雌二醇的降低幅度也與卒中的嚴重程度呈正相關[17]。在雌激素替代治療相關研究中，盡管在動物模型上雌激素對缺血性損傷具有一定的神經保護作用，但部分臨床研究得出相反的結論，這可能與激素替代治療的類型、劑量和時間窗有關，還需進一步深入研究[18]。

綜上，BMI、雌二醇、ApoB和CRP水平與中年女性腦卒中的發生密切相關，綜合以上指標構建的多參數模型能夠有效診斷腦卒中的發生，對臨床醫師的診療提供一定的幫助。同時，對圍絕經期女性卒中的預防與治療，需要從體質指數、激素、代謝、炎癥等多方面開展，以降低卒中的發生率，改善患者的預后。