甲巰咪唑與丙硫氧嘧啶治療甲狀腺功能亢進患者的臨床效果對比

孫雪萍

（丹東市中醫(yī)院內(nèi)分泌科，遼寧 丹東 118000）

甲狀腺功能亢進癥（簡稱“甲亢”）是臨床常見的內(nèi)分泌疾病之一，研究指出，我國每年確診甲亢患者約為3%，且確診病例中，女性明顯高于男性患者[1]。甲亢病因是多因素引起甲狀腺過量分泌甲狀腺激素，引起人體過度代謝及交感神經(jīng)異常興奮，患者可以出現(xiàn)心悸、汗出、食欲變好、大便頻次增加但體質(zhì)量卻在短時間內(nèi)快速下降等臨床表現(xiàn)。患者同時可能出現(xiàn)突眼、眼瞼浮腫、視力下降等表征。甲亢致病原因多樣，根據(jù)其發(fā)病原因分類，可分為彌漫性毒性甲狀腺腫即Grave病、炎性甲亢（包括亞急性甲狀腺炎、無痛型甲狀腺炎、產(chǎn)后甲狀腺炎及橋本甲亢）、藥物性甲亢（包括過量應用左甲狀腺素鈉、碘劑等）、人絨毛膜促性腺激素相關甲亢（包括妊娠婦女因反復妊娠性惡心嘔吐引起短暫性甲亢）和垂體TSH瘤甲亢。有報道指出，Graves病是80%甲亢患者發(fā)病的誘因，而Graves病實際是一種自身的免疫缺陷疾病，患者體內(nèi)淋巴系統(tǒng)出現(xiàn)異常，刺激甲狀腺的免疫球蛋白TSI，后者被廣泛認為是促甲狀腺素受體抗體TRAb[2]。Graves病發(fā)病原因尚無確切定論，研究指出發(fā)熱、失眠、精神緊張焦慮等可能是造成該病的危險因素[3]。

Graves病多不單獨發(fā)病，臨床常見合并包括白癜風、脫發(fā)、1型糖尿病等在內(nèi)的其他免疫系統(tǒng)疾病。甲狀腺功能亢進發(fā)病率僅次于糖尿病與骨質(zhì)疏松，且其發(fā)病率在逐年升高[1-2]。現(xiàn)代醫(yī)學認為，甲亢是甲狀腺自身特異性疾病，其發(fā)病與免疫系統(tǒng)有關，遺傳及自身免疫功能對甲狀腺功能亢進的發(fā)病起到了重要影響[4]。目前藥物保守治療是甲亢患者首選的治療方法，用藥方案具體依據(jù)治療過程有所調(diào)整，主要分為臨床癥狀可控期、藥物劑量減少期及小劑量藥物維持期。其中公認有效，并被各級醫(yī)院廣泛應用的兩類藥物分別為咪唑類及硫脲類藥物，而二者的經(jīng)典代表分別為甲巰咪唑與丙硫氧嘧啶，臨床應用多年，取得滿意效果，且觀察多年沒有發(fā)現(xiàn)永久性甲狀腺功能減退的不良反應。丙硫氧嘧啶是一種硫脲類抗甲狀腺藥，甲巰咪唑是一種咪唑類抗甲狀腺藥，其藥理作用機制與丙基硫氧嘧啶相似。既往報道顯示，甲巰咪唑5 mg的效果近似于丙硫氧嘧啶50 mg的效果，但二者的藥代動力學有所差異[5]。本文主要研究甲巰咪唑與丙硫氧嘧啶治療甲亢患者的臨床療效，并將二者優(yōu)劣進行對比，并分析匯總后，報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇2017年9月至2019年3月收治的68例甲亢患者，均符合《臨床甲狀腺病學》中的診斷標準：①有甲亢典型的臨床表現(xiàn)及體征。②總?cè)饧谞钕僭彼幔╰otal triiodothyronine，TT3）、總甲狀腺素（total thyroxine，TT4）均明顯高于正常值范圍，并且游離三碘甲狀腺原氨酸（free triiodothyronine，F(xiàn)T3）、游離甲狀腺素（free thyroxine，F(xiàn)T4）正常或者略高于正常范圍。③甲狀腺彩超提示甲狀腺腺體呈彌漫性腫大、局灶性回聲減低、甲狀腺動脈的血流速度加快、血管阻力減低。采用隨機數(shù)字表法分組治療，丙硫氧嘧啶組、甲巰咪唑組，各34例。甲巰咪唑組：男12例，女22例；年齡23～64歲，平均年齡（36.78±11.26）歲；病程0.50～3.00年，平均病程（1.60±0.60）年。丙硫氧嘧啶組：男14例，女20例；年齡21～65歲，平均年齡（37.04±9.14）歲；病程0.30～3.00年，平均病程（1.55±0.55）年。兩組甲亢患者基礎資料包括年齡、性別、病程、并發(fā)癥等無明顯差異，P＞0.05，表示兩組患者均衡可比。納入標準：①年齡＞18歲。②無心、肝、腎系統(tǒng)嚴重疾病。③無糖尿病等其他代謝疾病。④非其他原因引起的繼發(fā)性甲狀腺功能亢進。⑤近4周內(nèi)未接受過抗甲狀腺藥物等相關治療。⑥無過敏體質(zhì)，患者遵醫(yī)行為良好。排除標準：①退出治療者。②遵醫(yī)行為差者。③操作嚴重合并癥者。④存在重要臟器疾病者。⑤近期應用藥物影響研究合理性者。⑥治療藥物不耐受、有過敏情況者。本研究已經(jīng)通過我院醫(yī)學倫理委員會審批，所有入組患者均對本研究知情，并簽署書面知情同意書。

1.2 方法 丙硫氧嘧啶組：丙基硫氧嘧啶（德國赫爾布蘭德制藥廠，批準文號H20150035），初始劑量每日300 mg，分2次口服，之后酌情減量至50～150 mg維持。甲巰咪唑組：甲巰咪唑（廣東華南藥業(yè)集團有限公司，國藥準字H44020714），每日30 mg，分2次口服。兩組均連續(xù)治療8周，在治療期間觀察患者的病情，監(jiān)測生命體征，予以飲食指導，以促進患者預后的改善。

1.3 觀察指標 治療前及治療后采取患者晨起空腹靜脈血3～5 mL，送至化驗室檢測甲狀腺功能。檢測總?cè)饧谞钕僭幔╰otal triiodogenazoic acid，TT3）、總甲狀腺激素（total thyroid hormone，TT4）、游離甲狀腺素（free thyroid hormone，F(xiàn)T4）、促甲狀腺素（thyroid stimulating hormone，TSH）、甲狀旁腺素（parathyroid hormone，PTH）、甲狀腺球蛋白抗體（thyroglobulin antibody，TGAb）及骨鈣素（bone-γ-carboxyglutamic acidcontaining protein,，BGP）水平。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 18.0統(tǒng)計學軟件對數(shù)據(jù)進行分析。計量資料采用（±s）表示，組間比較行t檢驗；計數(shù)資料采用[n（%）]表示，組間比較行χ2檢驗；P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后血清TT3、TT4、FT4、TSH水平比較 治療前，兩組甲狀腺功能亢進患者的血清TT3、TT4、FT4、TSH水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組的血清TT3、TT4、FT4、TSH水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組治療后血清TT3、TT4、FT4、TSH水平比較（±s）

表1 兩組治療后血清TT3、TT4、FT4、TSH水平比較（±s）

2.2 兩組治療前后血清PTH、TGAb、BGP水平比較 治療前，兩組血清PTH、TGAb、BGP水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），治療后，兩組血清PTH、TGAb、BGP水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后血清PTH、TGAb、BGP水平比較（±s）

表2 兩組治療前后血清PTH、TGAb、BGP水平比較（±s）

3 討論

當前，甲亢患者發(fā)病率程緩慢增長趨勢，一方面與患者參與體檢意識加強，另一方面與人們生活習慣及飲食習慣、壓力過大等因素有相關性。甲亢的主要病因為過度合成釋放引起交感神經(jīng)興奮或代謝亢進，從而出現(xiàn)出汗、心悸、進食增多、便次改變、消瘦、突眼等癥狀，還可累及心血管、肌肉、神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)等組織臟器，嚴重時可導致患者殘疾或死亡[6-7]。目前，甲狀腺功能亢進的發(fā)病機制尚不清楚。有研究表明，甲狀腺功能亢進可能與甲狀腺組織內(nèi)的淋巴細胞浸潤，引發(fā)自身反應性T細胞誘導的特異性損傷有關[8-9]。甲亢病因可分為彌漫性毒性甲狀腺腫即Grave病、炎性甲亢（包括亞急性甲狀腺炎、無痛型甲狀腺炎、產(chǎn)后甲狀腺炎及橋本甲亢）、藥物性甲亢（包括過量應用左甲狀腺素鈉、碘劑等）、人絨毛膜促性腺激素相關甲亢（包括妊娠婦女因反復妊娠性惡心嘔吐引起短暫性甲亢）和垂體TSH瘤甲亢等。此外，可能與患者的失眠、焦慮、緊張等不良情緒有較大關聯(lián)。甲亢可以直接影響患者的排便、體質(zhì)量等，從而影響患者的正常生活，所以需盡早進行診斷與治療。結(jié)合疾病診斷經(jīng)驗，甲狀腺功能亢進疾病的確診過程并不復雜，臨床中如懷疑患者可能存在甲狀腺功能異常，只需采集空腹靜脈血完善甲狀腺功能檢查即可。如甲狀腺功能匯報是T3、T4、FT3、FT4均有所增高，且因為甲狀腺及垂體軸的反饋作用出現(xiàn)TSH低于正常值，則可明確診斷為甲狀腺功能亢進[10-11]。因為甲亢患者多數(shù)原發(fā)病為Graves病，而Graves病實際是一種自身的免疫缺陷疾病，患者體內(nèi)淋巴系統(tǒng)出現(xiàn)異常，刺激甲狀腺的免疫球蛋白TSI，因此臨床檢驗促甲狀腺素受體抗體TRAb多呈陽性。一部分甲亢患者甲狀腺功指標僅表現(xiàn)出T3和FT3升高，T4和FT4指標未見異常，而TSH出現(xiàn)明顯降低，臨床將其稱為T3甲狀腺功能亢進[12]。T3甲狀腺功能亢進多見于老年甲狀腺功能亢進患者或毒性功能自主熱結(jié)節(jié)患者。在患者確診后，需盡早進行有效的治療。目前，對于甲狀腺功能亢進可選擇的治療方法有藥物治療、131I治療及手術(shù)治療。其中，藥物治療仍然是輕中度甲狀腺功能亢進的最常采用的治療方法，具有用藥簡單、經(jīng)濟費用低以及患者接受度高等特點[13-14]。甲亢患者治療首選方案為內(nèi)科藥物保守治療，但臨床常見甲亢藥物引起肝功能異常的報道，因此，為患者選擇有效而不良反應較低的藥物，具有重要臨床價值。當前，隨著臨床醫(yī)藥研究工作的開展，關于治療甲狀腺功能亢進疾病的藥物種類較多。在治療藥物的選擇方面，要求兼具安全性、有效性。其中甲巰咪唑以及丙硫氧嘧啶均是常用治療藥物，二者具有近乎相同的作用機制，均通過抑制甲狀腺過氧化氫酶的活性，進而降低甲狀腺內(nèi)的離子碘向活性碘的氧化作用，以保護酪氨酸免于被碘化，同時干預被碘化的酪氨酸的縮合作用，抑制三碘甲狀腺原氨酸與甲狀腺素的合成，最終達到治療患者，降低其臨床不適的目的。研究指出，同等治療劑量的甲巰咪唑臨床療效要優(yōu)于丙硫氧嘧啶[15-16]。姚曉燕等報道指出，甲巰咪唑口服吸收快，其胃腸道吸收率達到75%～80%，且該藥口服后起效時間短，而代謝時間長，能長久在體內(nèi)產(chǎn)生藥效，藥物血漿半衰期在 5～12 h，30 mg劑量時作用時間可超過24 h；丙硫氧嘧啶口服后，約60%藥物需要借助肝臟進行代謝，血漿半衰期約2 h，100 mg劑量能持續(xù)2～3 h，500 mg可延續(xù)至5～8 h。由此可見，甲巰咪唑較丙硫氧嘧啶藥物作用時間更持久[17-18]。未經(jīng)治療的甲亢患者血內(nèi)脂質(zhì)過氧化物的活性會出現(xiàn)病理性增強，導致巰基裂解物與血漿巰基的水平明顯下降，機體內(nèi)的抗氧化酶的活性增加，出現(xiàn)大量自由基聚集于甲狀腺腺體內(nèi)，應用甲巰咪唑后，因其含有巰基，可顯著避免或降低該現(xiàn)象發(fā)生。此外甲巰咪唑還有一定程度的免疫抑制作用，能夠?qū)淋巴細胞合成抗體的反應產(chǎn)生干擾，使血液循環(huán)中的甲狀腺抗體的水平降低，從而使抑制性T細胞恢復為正常水平。

甲巰咪唑適用于不伴有或伴有輕度甲狀腺增大的患者、年輕患者，也可用于甲狀腺功能亢進的手術(shù)前準備，以預防治療后甲狀腺毒性危象情況。甲巰咪唑可通過抑制甲狀腺內(nèi)過氧化物酶而影響甲狀腺內(nèi)碘化物氧化及酪氨酸的耦聯(lián)，使T3、T4的合成減少，從而改善高甲狀腺素狀態(tài)；同時還能影響B(tài)淋巴細胞合成分泌抗體，減少甲狀腺刺激性抗體的生成，改善機體的自身免疫反應，減輕器官功能損傷。甲巰咪唑的血漿半衰期較長，持續(xù)時間可達24 h以上，且其分子量小，易通過甲狀腺濾泡膜，吸收率能夠達到70%～80%，從而發(fā)揮有效而持續(xù)的治療作用[19]。另外，藥物安全性高，并不會增加患者的身體負擔，患者接受度高、遵醫(yī)行為良好。甲硫咪唑的療效較為理想，但患者也會出現(xiàn)一定程度的不良反應，如皮膚瘙癢和皮疹等，一般減量后或停藥后可緩解或消退，極少患者在服藥過程中發(fā)生肝炎、黃疸，因襲，甲硫咪唑不適用肝功能異常的患者服用。丙硫氧嘧啶通過抑制甲狀腺內(nèi)過氧化物酶系統(tǒng)達到抑制甲狀腺激素合成的目的。在大劑量應用后，可減少患者周圍組織中T4向T3的轉(zhuǎn)化。另外，丙硫氧嘧啶具有免疫抑制作用，可抑制甲狀腺激素的合成。丙硫氧嘧啶的作用機制與甲巰咪唑基本相似，但其血漿半衰期短，持續(xù)作用時間最多8 h。丙硫氧嘧啶在用藥過程中，也存在一些不良反應，同甲硫咪唑類似，可能出現(xiàn)皮膚瘙癢、皮疹，極少患者出現(xiàn)白細胞減少、再生性貧血障礙，轉(zhuǎn)氨酶升高的不良反應，因此在臨床實際應用中，應根據(jù)患者的實際情況選擇用藥。既往研究表明，甲巰咪唑?qū)谞钕俟δ芸哼M的臨床療效較丙硫氧嘧啶更優(yōu)。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組的血清TT3、TT4、FT4、TSH水平比較，差異無統(tǒng)計學意義，P＞0.05，提示兩種藥物改善甲狀腺功能的臨床效果相當。由此說明，丙硫氧嘧啶、甲巰咪唑均可用于甲狀腺功能亢進疾病治療中。

甲狀腺激素對骨折生長發(fā)育有著重要作用，甲狀腺功能亢進患者多伴隨骨代謝紊亂，增加了骨質(zhì)疏松和骨折的風險[20-21]。PTH具有維持血鈣水平的作用，是一種骨代謝指標。甲狀旁腺主細胞是PTH的主要來源，機體處于甲狀腺功能亢進狀態(tài)可破壞骨吸收與骨形成的平衡，骨吸收強于骨形成，從而引起血鈣水平升高，并通過負反饋作用使PTH分泌受到抑制[22-25]。BGP是由非增殖期成骨細胞合成的一種非膠原蛋白，骨形成可引起其在血清中的水平升高。血清BGP水平是診斷甲狀腺功能異常、代謝性骨病、骨質(zhì)疏松的一個敏感指標[26-30]。TGAb是一種由甲狀腺上皮細胞分泌的特異性糖蛋白，位于甲狀腺濾泡膠質(zhì)中，是首個被人們發(fā)現(xiàn)的甲狀腺自身抗體。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組血清PTH、TGAb、BGP水平比較，差異無統(tǒng)計學意義，P＞0.05。可見甲巰咪唑與丙硫氧嘧啶治療甲狀腺功能亢進的效果無明顯差異，均可用于甲狀腺功能亢進疾病治療[29-30]。

綜上所述，應用甲巰咪唑與丙硫氧嘧啶治療甲狀腺功能亢進患者均能夠有效改善患者的甲狀腺功能，糾正骨代謝紊亂，降低復發(fā)風險，臨床療效相當。