醫療器械生產企業潔凈檢測分析

梁 謀，宣 澤，劉 歡，付杉杉，李 佳，江志杰

（北京市藥品檢驗所·國家藥品監督管理局仿制藥研究與評價重點實驗室·北京市中藥成分分析與生物評價重點實驗室，北京 102206）

潔凈室（區）是對塵粒及微生物含量進行控制的房間（區域），其建筑結構、裝備均具有減少污染源介入、產生和滯留的功能［1］。依照法律法規要求，從事醫療器械生產應具有與之相適應的生產場地和環境條件，包括不同功能區總體布局合理，生產環境整潔，廠房與設施滿足產品的質量要求，潔凈室（區）的潔凈度級別設定應充分考慮產品特性、生產工藝和設備條件［2-4］。空氣潔凈級別不同的潔凈室（區）之間的靜壓差應大于5 Pa，潔凈室（區）與室外大氣的靜壓差應大于10 Pa，相同級別潔凈室間的壓差梯度應合理，特殊生產區域應與相鄰區域保持相對負壓［5-7］。醫療器械生產企業潔凈室（區）的空氣凈化系統工作狀況良好，潔凈技術指標符合規定，對于保證產品質量，避免污染環境和物料，以及保護生產工作人員安全具有重要意義。本研究中分析了北京市藥品檢驗所2020年醫療器械生產企業潔凈檢測數據及檢測過程中遇到的問題，為提高檢測工作效率及企業生產運營管理提供參考。現報道如下。

1 資料與方法

篩選2020年北京市藥品檢驗所醫療器械生產企業潔凈室（區）的潔凈級別和面積、溫度和相對濕度、換氣頻率、靜壓差、沉降菌數、塵埃粒子數等信息。依照《潔凈室施工及驗收規范》《醫藥工業潔凈室（區）懸浮粒子的測試方法》《醫藥工業潔凈室（區）沉降菌的測試方法》《無菌醫療器具生產管理規范》中規定的檢測方法和判定標準，分析潔凈檢測現場發現的問題。

2 結果

2.1 檢測總體完成情況

依據相關檢測方法對潔凈室進行潔凈檢測［8］，2020年共完成醫療器械生產企業潔凈檢測71家，包括潔凈區249個，潔凈室2 384間，檢測面積41 269 m2。其中，十萬級潔凈室1 215間，檢測面積25 284.1 m2；萬級潔凈室1 169間，檢測面積15 984.9 m2，其中包括陽性室56間，微生物限度室59間，無菌室47間。

2.2 溫度和相對濕度

根據相關要求，十萬級和萬級潔凈室（區）的溫度在無特殊要求時應保持在18～28℃，相對濕度保持在45%～65%。71家醫療器械生產企業有十萬級和萬級潔凈室共2 267間（不包括對溫度和相對濕度有特殊要求的117間），溫度和相對濕度檢測結果符合要求。其中，潔凈室溫度主要分布在20～24℃（64.71%），相對濕度主要分布在45%～50%（64.93%）。詳見表1。

表1 潔凈室溫度和相對濕度檢測結果（n=2 267）Tab.1 Test results of temperature and relative humidity in clean rooms（n=2 267）

2.3 換氣頻率

根據相關標準要求，十萬級和萬級潔凈室（區）對換氣頻率的要求分別為每小時不少于15次和20次。結果各潔凈室換氣頻率均符合規定，其中十萬級潔凈室換氣頻率以每小時15～20次最多（41.23%），萬級潔凈室換氣頻率以每小時21～30次最多（49.36%）。詳見表2。檢測中發現少量潔凈室換氣頻率較高（＞60次/小時），因潔凈室面積小、送風量較大，換氣次數較多的潔凈室主要包括一更間、二更間、緩沖間、潔具間等。換氣次數較多的直接影響是潔凈室環境噪音增大，生產運營成本增加。

表2 潔凈室換氣頻率檢測結果Tab.2 Test results of ventilation frequency in clean rooms

2.4 靜壓差

根據相關要求，不同級別潔凈室（區）及潔凈室（區）與非潔凈室（區）之間的靜壓差應不小于5 Pa。十萬級和萬級潔凈室靜壓差符合要求的房間數量分別為201間和179間，其中十萬級潔凈室的靜壓差主要維持在11～20 Pa（51.74%），萬級潔凈室靜壓差主要維持在11～20 Pa（45.25%）。詳見表3。

表3 靜壓差檢測結果Tab.3 Test results of static pressure difference

2.5 沉降菌數

沉降菌數為潔凈室環境潔凈監測的主要指標之一［9］，十萬級及萬級潔凈室每皿沉降菌數分別應不超過10個和3個。十萬級潔凈室中共236間（19.42%）檢測出沉降菌，以1個/皿（72間，30.51%）及2個/皿（71間，30.09%）居多；萬級潔凈室共120間（10.26%）檢測出沉降菌，以1個/皿（56間，46.67%）居多。詳見表4。

表4 沉降菌檢出情況Tab.4 Detection results of sedimentation bacteria

十萬級潔凈室檢測出沉降菌的房間主要包括一更間、二更間、緩沖間、潔凈走廊、潔具間、洗衣整衣間，占檢測出沉降菌潔凈室總數的67.80%；萬級潔凈室檢測出沉降菌的房間主要包括一更間、二更間、緩沖間和潔凈走廊，其中，緩沖間占檢測出沉降菌房間總數的占比最大（33.33%）。詳見表5。

表5 檢測出沉降菌潔凈室的房間分布情況Tab.5 Room distribution of clean rooms with sedimentation bacteria

2.6 塵埃粒子數

各潔凈廠房塵埃粒子數檢測結果均符合規定，但個別使用年限較長、硬件環境較差的潔凈室塵埃粒子數較高，需引起重視。企業應加強人員培訓，保證生產人員凈化程序符合規定，適當增加換氣頻率，強化空氣凈化硬件系統維修保養，注意潔凈室的日常衛生，從而保證塵埃粒子數水平維持在規定范圍內。

3 討論

3.1 現場發現的問題

潔凈室設計不合理：71家企業中，1家的潔凈室內有承重鋼梁，鋼梁體積較大，且正對潔凈室門口，而潔凈室面積較小，且內有實驗用操作臺和儀器設備，導致進出潔凈室不方便，影響實驗操作；1家的女閘間和女二更間的門設計較窄，現場測量寬度不足0.6 m，進出時易磕碰到門框；1家的陽性室、無菌室和微生物室面積均僅3.7 m2，根據相關要求，潔凈室（區）工作人員人均面積應不少于4 m2。潔凈室面積小，給人員進出和日常生產操作及維持內部的潔凈環境帶來了負面影響；2家陽性室的門向陽性室外打開，這是錯誤的，為防止污染物擴散，門應向陽性室內打開。

潔凈室內實驗設備存放位置不合理：有的企業在百級潔凈工作臺內放置體積較大生產用設備，但潔凈工作臺的臺面面積有限，不便于生產操作，也不易使潔凈工作臺內部氣流保持單向流通。

潔凈室維護經驗不足：個別企業設備維護人員對潔凈室空氣凈化系統不熟悉，不能及時有效地處理潔凈室風量調整及相對濕度調節等一般性問題。

3.2 潔凈廠房日常生產和維保建議

對于一更間、二更間和緩沖間等檢測出沉降菌概率較高的區域，可適當增加換氣次數，或加強對生產人員進出潔凈室的程序管理，以此降低對潔凈環境的負面影響。目前，一些醫療器械生產企業的部分產品實行訂單式生產模式，由于生產期限有嚴格要求，需短期招聘臨時工作人員，更需對人員進出潔凈生產區、無菌操作潔凈生產區及無菌操作等方面進行培訓。對于部分潔凈室換氣頻率較高的情況，應請專業人員對送風系統進行調整，保證潔凈室間的壓差維持在合理穩定水平［10］，在降低潔凈室噪音的同時，也可減少生產成本。對于潔凈室的不合理設計，應及時調整，有條件的企業可在后續的潔凈廠房升級改造過程中進行優化，特別是個別企業的陽性室、微生物室、無菌室面積不足4 m2的，應增加潔凈室面積，以滿足操作需要［11-13］。

綜上所述，潔凈區空氣凈化系統的有效運行是保證潔凈度的關鍵，直接或間接影響醫療器械產品的質量，企業應設置專人專職負責潔凈廠房空氣凈化系統和硬件系統的維護，能及時解決運行管理中的常見問題，提高生產過程中安全風險的處理能力［14-16］。