LncRNA作為競爭性內源RNA調控心血管疾病進程的研究進展

蘇文曉 簡潔

【摘要】長鏈非編碼 RNA（ Long non-coding RNA，LncRNA） 是一類長度大于 200 個核苷酸的非編碼 RNA，參與多種疾病進程。近期研究表明，LncRNA通過競爭性地占用微RNA（microRNA，miRNA）的共用結合序列來用作競爭內源性RNA（ceRNA），從而螯合miRNA并改變其下游靶基因的表達，參與心血管疾病的發生發展過程。本文綜述了近年來LncRNA作為競爭性內源RNA參與調控多種心血管疾病的研究進展，并為LncRNA作為分子靶點治療心血管疾病提供了理論基礎。

【關鍵詞】 LncRNA;ceRNA;miRNA;心血管疾病

基金項目：國家自然科學基金資助項目（No 81760726）

心血管疾病是目前全球發病率和死亡率較高的疾病之一 。心肌細胞的肥大、凋亡、壞死和自噬，以及心臟成纖維細胞、內皮細胞和血管平滑肌細胞的增殖和分化，促成了心血管疾病的發生。

據報道，人類總基因組的80%以上是轉錄的，其中只有不到3%可以翻譯成蛋白質，其余的曾被認為是不起作用的基因。但越來越多

的研究表明，這些非蛋白質編碼的RNA在心血管疾病中發揮作用。研究發現，長鏈非編碼RNA（ Long non-coding RNA，LncRNA） 和微

RNA（microRNA，miRNA）與心血管疾病的發生發展密切相關，可作為生物標志物或潛在的治療靶點。LncRNA在基因表達調控、基因組印記、核質運輸、RNA剪接和翻譯控制等各種生物學過程中起著關鍵作用。miRNA能夠通過抑制靶mRNA的翻譯或促進mRNA的降解來調節生理和病理過程。近年來多項研究表明LncRNA 作為競爭內源性RNA（ceRNA），充當 miRNA 海綿來調節 mRNA 的表達。

ceRNA

“ceRNA”是一種RNA作用方式，也是一種新的基因表達調控方式。ceRNA機制：當ceRNA表達被沉默時，mRNA被轉錄并輸出到細胞質，miRNA介導的沉默復合物在細胞質靶向mRNA，導致mRNA加速降解。ceRNA使用相似的miRNA反應元件來結合 miRNA，從而間接調節基因的表達，這種競爭性的 miRNA 結合作用也稱為 miRNA 海綿作用。根據這一理論，任何含有miRNA反應元件的RNA都可能是ceRNA，如LncRNA、cirRNA、mRNA和假基因。

2? LncRNA

200個核苷酸的閾值通常將短ncRNA和長ncRNA分開。LncRNA的作用機制：（1）作為支架和橋梁進行表觀遺傳調控;（2）通過調控RNA聚合酶II的起始和延伸速率進行轉錄調控;（3）核分區化用于維持核結構;（4）與mRNA進行堿基修復調控轉錄后基因;（5）作為競爭內源性RNA，也稱為miRNA海綿作用。近年來，研究發現LncRNA通過ceRNA 機制參與多種心血管疾病的發生發展過程。

3? LncRNA作為競爭性內源RNA在心血管疾病中的作用

3.1 ?LncRNA作為ceRNA在急性心肌梗死中的作用

急性心肌梗死（acute myocardiaL infarction，AMI）以心肌缺血缺氧為特征，發病率和死亡率高。研究表明LncRNA在AMI發生發展起關鍵作用。Mao等人發現LncRNA-KLF3-AS1作為海綿miR-138-5p的ceRNA，通過調節Sirt1抗急性心肌梗死;Su等人發現TUG1海綿化miR-142-3p上調HMGB1和Rac1表達，在缺血缺氧心肌細胞自噬和凋亡中發揮作用 ;Gong等人發現H19可通過吸附miR-139減輕缺氧所致心肌細胞損傷。LncRNA通過ceRNA 機制參與急性心肌梗死的研究逐年增多。

3.2? LncRNA作為ceRNA在心肌肥厚中的作用

心肌肥厚，即心肌因血流動力學壓力過載而增厚，是許多心血管疾病的常見前兆。LncRNA參與了心肌肥厚的發生發展過程。朱等人發現，LncRNA心肌梗死相關轉錄本（MIAT）通過海綿miR-150部分增強心肌肥厚;Chen發現CRRL作為競爭內源性RNA直接與miR-199a-3p結合抑制心肌細胞再生;LncRNA-Mhrt通過抑制肌鈣蛋白來抑制心肌肥厚，同時，Mhrt可結合miR-145a-5p，抑制KLF4的磷酸化，從而抑制肌鈣蛋白的表達和心肌肥厚的發生。

3.3? LncRNA作為ceRNA在動脈粥樣硬化中的作用

動脈粥樣硬化是一種脂質沉積和炎癥反應性疾病。LncRNA與動脈粥樣硬化的形成息息相關。Tian等人研究發現LncRNA UCA1作為內源性的miR-26a海綿，抑制PTEN表達，抗動脈粥樣硬化的增殖;Ye等人發現LncRNA MIAT作為miR-149-5p海綿，正向調節抗吞噬分子的表達，從而減慢了動脈粥樣硬化的發展;Lnc-MEG3可以作為競爭內源性RNA海綿miR-26a，調節動脈粥樣硬化血管平滑肌細胞的增殖/凋亡平衡。ceRNA機制為LncRNA治療動脈粥樣硬化治療提供了新的理論基礎。

3.4? LncRNA作為ceRNA在高血壓中的作用

高血壓定義為血壓持續升高≥140/90mmHg，是常見多發的心血管疾病。ceRNA網絡的構建可能為揭示高血壓發病機制提供潛在基礎。Peng等人發現NR_104160在高血壓患者的人外周血中顯著上調，NR_104160可以作為 miR-101-3p 的海綿參與內皮細胞增殖和血管生成;血管平滑肌細胞的異常增殖和遷移對高血壓的發展有重要影響，GAS5 部分通過充當 miR-21 的競爭內源性 RNA，抑制重組血小板衍生生長因子誘導的血管平滑肌細胞增殖和遷移。但是目前ceRNA機制在高血壓中的研究較少。

4 ?小結

多項研究表明，LncRNA表達水平的異常與心血管疾病的發生發展密切相關，可作為潛在的藥物治療靶點。ceRNA機制作為LncRNA一種新的作用方式，發生在心肌肥厚、動脈粥樣硬化及急性心肌梗死等心血管疾病中，但ceRNA 機制在其他心血管疾病中的作用還有待于研究。此外，研究ceRNA調控網絡對了解心血管疾病的發生發展，改善臨床診斷和預后具有重要意義。

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作者簡介： 蘇文曉，1995-9，女，漢族，山東，碩士在讀，研究方向：心肌缺血損傷的藥物干預及分子機制

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