炎癥性腸病與幽門螺桿菌感染

朱明明，冉志華

1. 上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院消化內科（上海 200127）

2. 上海市消化疾病研究所（上海 200127）

3. 上海市炎癥性腸病研究中心（上海 200127）

4. 上海健康醫學院附屬周浦醫院消化科（上海 201300）

炎癥性腸病（inflammatory bowel disease，IBD）作為腸道慢性炎癥性疾病，包括克羅恩病（Crohn's disease，CD）和潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis，UC），目前IBD的發病機制尚不清楚，但被認為與環境因素、基因易感、腸道微生物失調和免疫反應紊亂有關。研究已證實部分細菌和病毒與IBD發病相關。幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，HP）作為一種微需氧的革蘭氏陰性菌，屬于螺桿菌屬，是引起胃炎、消化性潰瘍及胃癌等疾病的明確病原菌。“2015年幽門螺桿菌胃炎京都全球共識意見”提出，HP相關胃炎無論有無癥狀、伴或不伴消化性潰瘍和胃癌，均應視為一種感染性疾病；HP 感染者應給予根除治療，除非有抗衡方面的考慮。近年來，多項研究發現HP感染與IBD也存在相關性，但結論不完全一致。明確IBD與HP感染的關系，可為 IBD病因分析及臨床防治提供理論依據，本文就IBD與HP感染的相關性、機制及HP根除后IBD的發展作一綜述，以期對兩者的關系有更全面的認識。

1 炎癥性腸病與幽門螺桿菌感染的相關性

早在1994年，el-Omar等學者發表了第一篇IBD與HP感染相關性的研究[1]。該研究對納入的110例IBD患者（63例UC患者、47例CD患者）進行HP抗體檢測發現，IBD患者HP IgG抗體陽性率為22%，明顯低于對照組的52%（P＜0.002），而UC和CD患者之間的HP陽性率無明顯差異，認為IBD與HP感染呈負相關[1]。隨后，各國學者進行了多個試驗來研究HP感染與IBD之間的關系，結論并不完全一致，共有如下三種不同的觀點。

1.1 幽門螺桿菌感染與炎癥性腸病呈負相關

多項研究發現 IBD 患者的HP感染率低于對照組，HP感染可能對 IBD 病情的發展起到保護作用。Bartels等進行的回顧性隊列研究，在納入人群接受HP C13尿素呼氣試驗后進行了為期6年的跟蹤調查，結果發現HP陽性患者CD患病率低于HP陰性患者[OR=0.36，95%CI（0.17，0.75）]；在隨訪期內，HP陽性患者CD發生率顯著低于HP陰性患者 [HR=0.59，95%CI（0.36，0.96）][2]。國內學者對 416 例健康人群和208例IBD患者進行 C13 尿素呼氣試驗檢測，結果顯示IBD患者HP 感染率為19.75%（CD患者為18.3%、UC患者為21.2%），顯著低于年齡和性別匹配的對照組（48.8%）[3]。另一項關于兒童IBD患者HP感染情況的研究表明，新診斷的IBD患兒HP相關胃炎的發生率明顯低于非IBD患兒（3.8% vs.13.2%，P＜0.001），而IBD患兒的年齡明顯高于非IBD兒童（P＜0.001）[4]，證實了兒童HP感染與IBD之間也存在負相關。

1.2 幽門螺桿菌感染與炎癥性腸病無相關性

有研究認為 HP 感染與 IBD 無相關性。Piodi等對72 例 IBD 患者（40 例 UC和32 例 CD患者）進行 C13 尿素呼氣試驗檢測，結果發現IBD患者 HP 感染率（47%）略低于對照組（61%），但兩組間差異無統計學意義（P=0.089），據此認為 IBD 與 HP 感染無相關性[5]。Parlak等對66例UC患者、45例CD患者及77名健康對照人群行胃鏡檢查及活檢發現，UC患者胃黏膜組織中HP陽性率為69.7%、CD患者為62.2%，對照人群為63.3%，三組HP感染率差異無統計學意義[6]。Oliveira等研究發現，UC患者胃內HP感染率與非UC人群差異無統計學意義（53.7% vs. 52.1%，P=0.10），3例（7.1%）UC患者和1例（1.4%）非UC患者的結腸黏膜分離到HP，差異無統計學意義（P=0.13），推測 HP 感染與 UC 發病無關[7]。Bell等對IBD患者行結腸鏡檢查，取結腸黏膜組織DNA進行PCR擴增及活檢組織染色均未能檢測出HP，認為HP不太可能在IBD的發病機制中發揮作用[8]。

1.3 幽門螺桿菌為炎癥性腸病的致病因素

另有研究認為，HP可能作為感染因素參與IBD的發生。Streutker等對60 例IBD患者（33例UC、25 例CD及2 例不確定性結腸炎患者）和 29 例健康對照組人群行結腸鏡檢查和黏膜活檢，隨后從黏膜活檢標本中提取 DNA進行 PCR擴增及基因檢測，在5 例 UC 患者及1 例CD患者的腸黏膜活檢標本中提取到螺桿菌 DNA，而對照組均為陰性，并且基因測序與HP同源性，推測HP與 IBD 的致病有關[9]。關于CD兒童患者HP 感染率的研究也有類似發現。一項研究共納入 179 名兒童，包括102 例健康對照人群和77 例CD 患者，接受腸鏡檢查和腸道黏膜活檢，41.6%（32/77）的CD 患兒腸黏膜標本中檢測到螺桿菌科 DNA，顯著高于對照組的22.5%（23/102），提示 HP 可能參與 CD 的發生[10]。

盡管關于IBD與HP感染的相關性尚無定論，但目前關于HP和IBD之間關系的系統評價與Meta分析均提示HP感染與IBD之間存在負相關。Luther等Meta分析結果發現，IBD 患者 HP總感染率（27.1%）顯著低于對照組（40.9%），表明 HP感染對 IBD 發生發展起到一定的保護作用 [RR=0.64，95%CI（0.54，0.75）][11]。Casta?o-Rodríguez等Meta分析結果顯示，HP感染狀態與IBD呈顯著負相關[OR=0.43，95%CI（0.36，0.50）]，支持HP定植預防IBD發展的假設[12]。Shirzad-Aski等研究結果同樣支持HP在IBD中起到保護作用的論述[OR=0.45，95%CI（0.39，0.53），P≤ 0.001）][13]。

2 幽門螺桿菌感染與炎癥性腸病負相關的可能機制

2.1 藥物影響

IBD治療藥物對HP感染率的影響仍存在爭議。el-Omar等發現，正在接受柳氮磺吡啶治療的IBD患者HP抗體陽性率為10%，接受5-氨基水楊酸（5-ASA）的IBD患者HP抗體陽性率則高至45%，與對照組相仿，從而推測IBD患者的低HP感染率與柳氮磺吡啶用藥史相關[1]。然而，Piodi等研究則發現接受柳氮磺吡啶治療的IBD患者HP感染率顯著高于5-ASA治療組（65% vs.34%，P=0.017），認為可能對HP感染有保護作用的是5-ASA而不是柳氮磺吡啶[14]。而來自體外實驗的研究，未能發現柳氮磺嘧啶及其代謝產物對HP有任何直接的殺菌或抑菌作用[14]。

有研究認為IBD患者中HP感染率低可能歸因于既往長期使用抗生素治療[15]。韓國學者研究了糖皮質激素、環丙沙星、甲硝唑、柳氮磺吡啶和5-ASA等不同治療藥物對 IBD 患者 HP 感染率的影響，結果發現除抗生素外，其他藥物對HP的感染率影響不大[16]。Casta?o-Rodríguez 等 Meta分析結果顯示，HP和IBD之間的負相關性獨立于以前使用的5-ASA和糖皮質激素，但抗生素使用可能會影響這種關聯的大小[12]。來自國內的數據也顯示，與對照組相比，曾服用甲硝唑（22.3%vs. 46.2%）或喹諾酮類抗菌藥（19.1% vs. 39.1%）的IBD患者HP感染率顯著降低， 證實抗生素一定程度上可降低IBD患者的 HP感染率[17]。

2.2 幽門螺桿菌可誘導免疫耐受

目前多數研究認為HP可通過誘導免疫耐受起到對IBD的保護作用。動物實驗顯示，HP可誘導適應性免疫向免疫耐受的方向發展，而免疫耐受又可促進HP的持續性感染，同時還可抑制自身免疫反應和超敏T細胞反應，對調節性T細胞（regulatory T cells，Tregs）產生抑制作用[18-19]。研究表明，HP可通過TLR2信號傳導介導，與樹突狀細胞（dendritic cells，DCs）相互作用，抑制DCs的激活，促進DCs向抗原耐受方向分化，進一步誘導幼稚T細胞向FOXp3+Tregs轉化，而Tregs細胞可遷移至遠處的淋巴組織，抑制初始Th0細胞向Th1和Th17的轉化，并能進一步維持DCs處于半成熟狀態，從而降低炎癥因子的釋放而抑制炎癥反應[20]。

Owyang等通過體內外小鼠實驗模型證明，HP基因組可通過與黏膜DCs的相互作用介導免疫調節特性，從而下調炎癥反應的能力[21]。HP基因組DNA腔內注射能夠下調DCs產生細胞因子IL-12和I型干擾素（IFN-1），從而改善急慢性結腸炎嚴重程度。另外，研究還發現HP基因組DNA對依賴TLR-4的脂多糖誘導DCs產生IL-12沒有影響[21]，表明HP基因組DNA的抑制作用僅限于感受細菌DNA的TLR-9信號通路，揭示了TLR-9介導的機制在IBD發病機制中的重要性。

2.3 幽門螺桿菌感染可局限炎癥反應

Higgins等用小鼠HP適應株（SS1）感染小鼠，發現 HP可減輕鼠傷寒沙門菌感染所致的結腸炎癥反應，其機制可能為 HP通過抑制 Th17 的活性，導致傷寒沙門菌感染的小鼠腸系膜淋巴結組織中IL-10表達和活性增加，減輕炎癥反應[22]。提示HP可通過胃外的免疫調節機制抑制下消化道Th17對細菌性結腸炎的反應，印證了上消化道和下消化道之間存在免疫串擾。Enqler等探索實驗性HP感染及HP提取物對小鼠結腸炎模型的可能保護作用及其機制，結果發現HP感染及HP 提取物均可減輕葡聚糖硫酸鈉誘導的結腸炎和T細胞轉移誘導的結腸炎的臨床和組織病理學特征[23]。這種保護作用歸因于黏蛋白 2（mucin 2，MUC2）的轉錄活化，進而形成MUC2黏液層來保護腸道上皮細胞；同時還可調節IL-18和NLRP3 炎癥體來減輕炎癥反應，進而阻止 IBD 炎癥的發展。

2.4 幽門螺桿菌感染與腸道微生物區系改變

近年的臨床前和臨床研究表明，HP感染不僅影響胃微生物區系和微環境的變化，而且慢性HP感染可能導致遠端腸道微生物區系發生明顯變化，降低了類桿菌的豐度，增加了Firmicum的豐度，并致短鏈脂肪酸產生阿克曼菌等細菌，上述因素均可降低IBD的易感性[24-25]。HP感染引起的胃酸分泌減少和高胃泌素血癥，被認為是導致大腸微生物區系變化的因素。推測HP誘導的腸道微生物區系的改變和根除，有助于誘導IBD的發病。應深入研究HP-腸道微生物區系代謝物軸，以進一步了解IBD發病機制。

3 根除幽門螺桿菌與免疫反應之間的相互作用

從目前的流行病學資料及臨床研究來看，HP感染可能與IBD發病呈負相關，但HP感染與IBD的因果關系仍不明確，抗HP治療是否影響IBD的發病及自然病程，目前研究有限。Lin等收集了79 181例IBD患者的8年隨訪數據，比較HP感染治療對自身免疫性疾病或IBD風險的影響，發現接受HP根除治療的消化性潰瘍患者發生自身免疫性疾病的風險顯著增加（調整后的OR=2.36，P＜0.001），包括IBD（調整后的OR=2.15，P＜0.001）[26]。來自德國的小樣本回顧性研究顯示，HP根除成功后隨訪1年的數據發現未明顯增加IBD的發病率[OR=0.43，95%CI（0.14，1.29），P=0.16]，但該研究認為仍不能排除HP根除是否會引發潛伏性IBD[27]。

盡管IBD發病率的增加可能與HP根除率平行，但仍不能確定是治療本身還是治療所產生的病原體的缺失對IBD的發展產生了致病影響。

4 結語

截止目前，流行病學和多數基礎及臨床研究均支持HP感染與IBD之間的負性關聯，但這種負相關性是源于藥物或環境等混雜因素，還是HP免疫調節特性所產生的保護作用所致，仍需進一步的研究。當下，迫切需要對根除HP治療后IBD的進展情況及發病機制進行前瞻性的多中心隊列研究。鑒于尚不能確定HP根除與IBD發病率的增加是否存在因果關系，故在臨床工作中需考慮到胃癌預防和引發IBD的風險，是否應該為IBD患者或IBD易感基因攜帶者常規根除HP仍然值得進一步討論。