難治性克羅恩病的藥物治療策略與方法

鐘 巧，邵阿康，陳 敏

武漢大學中南醫院消化內科（武漢 430071）

克羅恩病（Crohn's disease，CD）是一種慢性復發性炎性肉芽腫性疾病，好發于末端回腸和回盲部，但從口腔到肛門的各消化道都可受累，病變呈節段性、跳躍性分布。盡管近年來不斷有新的生物制劑問世，CD的治療效果仍不理想。大約30%的CD患者對各種治療藥物原發性失應答，約50%的患者會對治療藥物繼發性失應答[1]。對于難治性CD國際上尚未統一定義，如何治療難治性CD是消化科醫師面臨的一個巨大挑戰。本文結合最新研究進展就難治性CD藥物治療策略與方法進行介紹。

1 難治性克羅恩病的評估

難治性CD的評估需要明確三個問題：第一，是否采用了客觀指標來評價CD的療效，部分CD患者即使疾病處于緩解期，也可出現腹痛、腹瀉等功能性腸病的癥狀，若根據癥狀判定疾病處于活動期，則會得出錯誤結論，因此需根據紅細胞沉降率、C反應蛋白、糞便鈣衛蛋白以及內鏡和影像表現等客觀指標評估CD的活動度；第二，是否因為合并感染而影響藥物療效，其中包括細菌（艱難梭狀芽孢桿菌、沙門氏菌、耶爾森菌、彎曲桿菌）、病毒（巨細胞病毒、EB病毒）、原蟲（賈第鞭毛蟲、隱孢子蟲、阿米巴）或者結核分枝桿菌等各種微生物感染，需要相關檢查排除因這些微生物感染而導致的藥物失效情況；第三，患者依從性問題，CD患者服藥依從性差的問題并不罕見[2]，部分患者因未按照醫囑要求規律用藥而導致療效不佳，當藥物效果不佳時，需確認患者用藥時間和劑量是否正確。

2 難治性克羅恩病的治療策略

2.1 原有單藥的劑量強化

現普遍認為，生物制劑療效與其濃度呈正相關，當生物制劑療效欠佳時，需進行被動的治療藥物監測。若血藥濃度低，需根據檢測結果對現有治療藥物進行優化，包括增加藥物劑量、縮短給藥間隔或者聯合治療等。若藥物使用劑量已達生物制劑說明書規定的最大劑量，但患者仍只有部分應答時，可考慮超劑量用藥。

烏司奴單抗（ustekinumab，UST）是以IL-12/IL-23共同亞基p40為靶點的全人源化單克隆抗體。其治療CD的標準給藥方法為靜脈誘導一次后，繼續每8周或每12周皮下注射維持治療。Yao等開展的真實世界研究顯示UST谷濃度高于1.12 μg/mL時，可顯著改善治療開始后第16周的內鏡緩解率[3]。原有藥物的優化策略包括縮短皮下藥物間隔時間、重新靜脈誘導。Fumery等研究對100例90 mg UST/8周皮下給藥失效的CD患者，用藥間隔縮短為4周后，分別有61%和31%的患者重新獲得臨床應答和臨床緩解[4]。另一項研究對44例90 mg UST/8周皮下注射失應答的患者，縮短給藥間隔為4周后，28.6%的患者達到黏膜愈合，29.2%、51.7%的患者C反應蛋白、糞便鈣衛蛋白恢復正常[5]。對于UST每4周皮下注射仍不能獲得臨床應答的患者，可選擇再一次的靜脈給藥誘導甚至是長期的靜脈給藥維持。Sedano等研究納入了15位采用90 mg UST/4周皮下注射失應答的患者，再次靜脈給藥后78.6%和53.3%的患者分別獲得了臨床應答和臨床緩解[6]。因此，UST被認為是難治性CD有效治療措施之一。

維多利珠單抗（vedolizumab，VDZ）是以α4β7整合素為靶點的人源化單克隆抗體，通過阻斷α4β7與腸道血管內皮細胞表達的黏膜地址素細胞黏附分子-1（mucosal addressin cell adhesion molecule-1, MAdCAM-1）的結合，阻止T淋巴細胞向腸道遷移、降低腸道炎癥。一項Meta分析納入了111例對VDZ失應答的炎癥性腸病（inflammatory bowel disease，IBD）患者，在劑量強化后可使53.8%的患者重新獲得臨床應答[7]。

強化生物制劑用藥劑量治療策略的安全性已被證實。生物制劑的藥代動力學顯示超劑量使用生物制劑較安全，副作用發生率相對較少[8]。Peyrin-Biroulet等研究發現，將UST劑量強化至90 mg每4周給藥后，未發生UST相關不良事件[6]。

2.2 原有單藥聯合其他藥物治療方案

2.2.1 聯合免疫抑制劑

首個生物制劑抗腫瘤壞死因子-α抗體（tumor necrosis factor-α，TNF-α）即英夫利昔單抗（infliximab，IFX）被批準用于CD的治療，開啟了IBD生物制劑治療的新時代，其后不斷有新的抗TNF-α單抗、不同靶點的生物制劑問世。一項納入了8項RCT研究的Meta分析結果顯示，在一線生物制劑誘導CD臨床緩解方面IFX療效優于UST和VDZ[9]。Hirten等研究顯示單種生物制劑治療CD時臨床緩解率最高僅達40%～60%，而IFX聯合免疫抑制劑可明顯提高CD療效[10]。SONIC研究顯示IFX聯合硫唑嘌呤治療在臨床緩解（56.8% vs. 44.4%，P=0.02）和黏膜愈合（43.9%vs. 30.1%,P＜0.001）方面療效顯著優于IFX單藥[11]。此外，IFX聯合硫唑嘌呤治療可以降低IFX的免疫原性，減少抗IFX抗體的產生，提高IFX的血藥濃度，從而提高療效。

2.2.2 聯合其他生物制劑或小分子藥物

當一種生物制劑失效時，聯合免疫抑制劑可明顯提高TNF-α拮抗劑的療效，但難以增加新型生物制劑如UST或VDZ的療效，因此有醫生開始嘗試生物制劑雙靶點治療，但是其治療療效及安全性尚不明確[12-13]。Ahmed等開展的Meta分析納入了30項雙生物制劑或小分子藥物治療研究，覆蓋279例IBD患者（其中CD患者占76%），雙靶點療法臨床緩解率和內鏡緩解率分別為59%和34%[14]。

總體來說，盡管雙靶點治療對難治性CD的療效較好且不良事件發生率相對較低，但其安全性仍值得關注，有研究發現其可能增加機會性感染、惡性腫瘤等發生風險。Glassner等的研究納入了50例接受雙靶點生物制劑治療的IBD患者，結果發現雙靶點生物制劑較單靶點生物制劑治療時發生嚴重感染的風險更高[15]。基于此，目前暫不推薦將雙靶點治療作為一種常規的治療方案開展。Privitera等研究者提出可考慮啟動雙靶點治療的兩種臨床情況：①既往治療方案部分應答，且缺乏替代治療方案，可考慮聯合第二種生物制劑或小分子藥物；②腸道炎癥控制良好的情況下出現活動性腸外表現，可考慮增加控制腸外表現的生物制劑[16]。

2.3 轉換成其他治療

2.3.1 生物制劑

當前盡管不斷有新的生物制劑和小分子藥物問世，IFX仍是治療CD的首選。若IFX失效，或經過劑量強化以及聯合免疫抑制劑治療仍未見起效時，需考慮更換其他藥物，如其他的生物制劑、免疫抑制劑或一些罕見藥物。對于IFX原發失效者，首選UST治療；繼發性失效者，可選阿達木單抗（Adalimumab，ADA）或UST。VDZ對于既往使用TNF制劑失效CD患者的療效非常有限[17]。一項回顧性研究納入了239例抗TNF治療無效的CD患者，結果顯示UST治療48周的臨床緩解率顯著高于VDZ[18]。另一項納入了203例抗TNF制劑失效CD患者的前瞻性研究也發現UST治療52周的臨床緩解率顯著高于VDZ[19]。

2.3.2 沙利度胺

沙利度胺對于TNF-α單抗失效的CD患者，尤其是兒童患者具有良好的治療效果。Lazzerini等的研究顯示在難治性兒童CD患者中，與安慰劑相比，沙利度胺在治療8周時可改善臨床緩解，并在長期隨訪中得到維持；在IFX單抗治療失敗亞組中，沙利度胺和安慰劑治療組臨床緩解率分別為48%和0%，差異更加顯著[20]。徐舒等開展的回顧性研究納入了79例難治性CD患者，其中68位患者采用沙利度胺治療后達到臨床緩解[21]。

2.3.3 他克莫司

他克莫司屬于大環內酯類藥物，是一種新型免疫抑制劑，被廣泛應用于器官移植或風濕免疫疾病的治療，療效顯著。Thin等的研究納入35例難治性IBD患者，采用他克莫司治療1個月、3個月和1年后的臨床應答率分別為65.7%、60.0%和31.4%[22]。我國相關研究對納入的45例難治性CD患者采用他克莫司治療3個月后，克羅恩病活動指數（Crohn's Disease Activity Index，CDAI）較治療前顯著降低，28.9%的患者有臨床應答[23]。上述研究結果說明，他克莫司可作為CD患者應用其他免疫抑制劑或生物制劑無效時的替代治療。盡管他克莫司能降低CD患者的疾病活動度，但其療效較短，因此可將他克莫司用于難治性CD的短期誘導或橋接策略，而非長期治療或維持治療。

2.3.4 甲氨蝶呤

甲氨蝶呤主要阻斷二氫葉酸還原酶，使二氫葉酸不能正常轉化為四氫葉酸，從而阻斷DNA和RNA的合成，被廣泛運用于抗腫瘤治療。Mesonero等研究對110例抗TNF失敗患者，用藥方案為＞15 mg/周的甲氨蝶呤皮下注射給藥，短期臨床緩解率為30.9%，74%的患者在2年隨訪期內療效持久[24]。徐萍萍等使用甲氨蝶呤對35例難治性CD患者進行治療，治療12周后臨床應答率為80%[25]。

除以上藥物外，其他免疫抑制劑如環孢素、霉酚酸酯等也可作為難治性CD的替代治療藥物。

2.4 特殊治療方法

2.4.1 全腸內營養治療

全腸內營養治療是通過營養液代替普通食物來治療CD的一種治療方法，對于CD患者有明顯療效[26]。因此，若CD患者對治療藥物應答不足，可考慮同時配合全腸內營養治療來提高療效。但是，全腸內營養需要患者嚴格限制飲食，大部分患者特別是成人患者依從性很差，也難以長期維持。

2.4.2 干細胞移植

干細胞治療（stem cell therapy，SCT）是把來源于自體或異體的干細胞通過血管輸注或者局部注射等方式輸注到患者體內，通過免疫重建和免疫抑制重建免疫系統，從而治療自身免疫疾病。SCT對難治性IBD的有效性以及在部分患者中維持長期緩解的能力已在臨床研究中得以證實并處于持續研究中[27]。按照細胞來源，SCT可分為骨髓干細胞移植、臍帶血干細胞移植和外周血造血干細胞移植（hematopoietic stem cell transplantation，HSCT），其中HSCT主要用于治療自身免疫疾病。HSCT又可以分為異基因（allo-HSCT）和自體造血干細胞移植（auto-HSCT）二種。因allo-HSCT供者來源有限，且容易發生移植物抗宿主病，移植相關死亡率高，因此治療CD這類非惡性疾病時，常優先選擇auto-HSCT。

auto-HSCT對難治性CD有明確療效。ASTIC研究是首個評估干細胞移植治療CD的Ⅲ期臨床RCT研究，共招募了45名難治性CD患者，所有患者經環磷酰胺動員清髓后隨機接受auto-HSCT或標準治療，結果顯示auto-HSCT組患者CDAI評分顯著下降[28]。一項Meta分析也顯示，auto-HSCT在難治性CD中具有較高的臨床緩解率（79.4%）和內鏡緩解率（81.9%）[29]。

雖然auto-HSCT治療難治性CD短期療效尚可，可作為難治性CD 的一種補救措施。但是auto-HSCT可能因為清髓不徹底、自體HSC無法改變自身易感基因等因素導致遠期療效欠佳，復發率高。并且，auto-HSCT安全性問題也備受關注，因移植相關死亡率較高，應謹慎使用。

3 結語

針對難治性CD，首先應結合患者是否合并感染及患者的依從性，采用客觀指標來綜合評估患者病情，當療效欠佳時，可考慮強化原有單藥劑量，或更換為其他免疫抑制劑、生物制劑，也可以嘗試兩種生物制劑聯合的雙靶點治療，但其安全性待進一步驗證，不常規推薦。一些特殊治療方法如聯合全腸內營養、SCT也可用于難治性CD，但全腸內營養治療患者的依從性較差，SCT的遠期療效及安全性問題限制了其在臨床上的使用。