樸紅心：慢性乙型肝炎抗病毒藥物的研究動態

本刊記者:陳詞

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樸紅心：醫學博士、主任醫師、延邊大學附屬醫院(延邊醫院)臨床藥物試驗機構辦公室主任。2002年曾到美國南加州大學肝病研究中心研修。主要研究流行出血熱、病毒性肝炎、病毒感染性傳染病、小兒傳染病的診治方面。研究課題“lge及其介導I型超敏反應在乙型肝炎發病機制中的作用”獲得2004年吉林省醫學科技二等獎，多年來在各種醫學刊物上發表20余篇論文，獲得《吉林省科技進步三等獎》及《吉林省衛生技術科技二等獎》。

記者問：慢性乙肝病毒感染的現狀如何？

樸紅心教授：慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染是一個重大的全球健康問題。它可導致進行性肝纖維化，肝硬化，終末期肝病，并顯著增加肝細胞癌的風險。

我國作為全球慢性乙型肝炎存量患者最多的國家，慢性乙型肝炎及其終末期肝病的診治任重道遠。截至2020年，我國急性乙肝發病率為4.6/10萬，慢性乙肝發病率為54.5/10萬。此外還有數據顯示我國急性乙肝發病率逐年下降，慢性乙肝發病率有上升趨勢。

記者問：目前乙肝抗病毒藥物在臨床的應用情況如何？

樸紅心教授：眾所周知抗病毒治療是乙肝最基礎、最根本的治療方法，但是目前來看乙肝抗病毒藥物在臨床應用中的情況不容樂觀。

一方面是因為確診率低。據統計在所有HBV感染者中，預計只有10%的感染者得到明確診斷，符合治療條件的個體中也只有5%的患者接受了抗病毒治療。

另一方面是因為患者對抗病毒藥物的認識不足，接受率低。

最后是因為臨床醫生沒有正視抗病毒藥物的作用，使用率低。

在各種原因的相互作用之下導致我國九成以上的慢性乙肝病毒感染者沒有接受抗病毒治療。還有相當一部分人，由于年齡的限制，身體素質的原因，一直在等待合適的抗病毒藥物而耽誤了病情，最終進展為肝硬化和肝癌。

記者問：現有的乙肝抗病毒藥物有哪些？存在哪些局限性呢？

樸紅心教授：在過去的二十年中，慢性乙型肝炎（CHB）的治療取得了實質性進展。目前有九種已經批準的治療慢性乙型肝炎（CHB）的藥物，包括兩種干擾素 (IFN) 制劑——常規和聚乙二醇化干擾素 (PegIFN)，以及七種 NA（核苷類似物）：拉米夫定、替比夫定、阿德福韋、恩替卡韋、富馬酸替諾福韋酯 (TDF)、替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽 (TAF) 和貝西福韋酯（僅在韓國）。

γ干擾素：①γ干擾素的研究多在國外，它在中國的治療有效率并不理想；②HBV病毒存在多種基因型，不同基因型對γ-干擾素的應答率不同；③副作用明顯；④不適用于肝功能失代償的患者。

核苷類似物：①需要長期用藥，容易產生耐藥性；②停藥后復發率高。

記者問：乙肝抗病毒藥物下一步的研究方向是什么呢？

樸紅心教授：①通過大量臨床試驗，來驗證聯合用藥的可行性和長期安全性。

雖然現有的資料不能顯示聯合治療的優點，但不同作用機制的藥物聯合應用仍然是今后的研究重點。通過不同藥物聯合應用，序貫或者是交替治療，既可以延長應答時間，也可以避免因長期應用同一種藥物導致病毒基因突變而產生耐藥性。

②從HBV病毒的生命周期入手，研發更為高效、準確的抗病毒藥物。

cccDNA的清除是慢性乙肝是否被治愈的最為直接的檢測指標，但是目前現有的抗病毒藥物并不能完全清除cccDNA。因此HBsAg的清除即功能性清除，是目前最佳的治療終點。

功能性治愈定義為持續的乙型肝炎表面抗原(HBsAg)丟失或基于HBsAg檢測下限0.05 IU/mL的血清轉化，它標志著慢性乙型肝炎的持久免疫學控制，是當前國內外指南推薦的抗病毒治療理想終點。

HBV生命周期的每一步都是抑制HBV復制和降低HBV感染的潛在治療靶點。隨著對HBV復制周期的深入了解，多種靶向藥物正處于研發階段。

記者問：目前慢性乙型肝炎抗病毒藥物的研究進展情況如何？

樸紅心教授：當前抗病毒藥物的作用靶點主要針對HBV生命周期和宿主免疫系統的多個環節。截至2021年5月，乙型肝炎基金會網站公布了67種新藥信息，其中26種已經進入Ⅱ期或Ⅲ期臨床研究階段。

治愈HBV的新藥包括直接靶向病毒生命周期的藥物或間接調節宿主因子/宿主免疫反應的藥物。

HBV 的復制依賴于病毒聚合酶，因此它是抗病毒治療的明顯靶點。

一、直接抗病毒藥物

1、病毒進入抑制劑：布利維肽：①本質：n -乙酰化脂肽；②作用機制：干擾HBV進入肝細胞；③分子路徑：布利維肽競爭性地與NTCP結合（通過與病毒前s1基序競爭NTCP結合位點，來阻斷HBV的新生感染）；④目前進展：主要應用于HBV/HDV合并感染。

2、衣殼抑制劑：NVR 3-778 JNJ-6379；①本質：化合物，又稱作“核心蛋白變構調節劑(CpAMs）”；②作用機制：阻斷HBV pgRNA包裝和逆轉錄的過程。