藥品上市許可持有人制度相關(guān)法律問題的研究

熊興龍，丁志軍

江西省皮膚病專科醫(yī)院，江西省皮膚病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，江西 南昌 330000

查閱國(guó)內(nèi)外關(guān)于藥品上市許可持有人（MAH）制度相關(guān)文獻(xiàn)，主要分為政策解讀、制度分析、實(shí)施情況研究、不良反應(yīng)制度探討及保險(xiǎn)賠償研究等，未涉及MAH 申請(qǐng)主體、藥品上市許可轉(zhuǎn)讓、共同持有等問題。本文通過研究藥品上市許可持有人制度相關(guān)法律問題，對(duì)比國(guó)內(nèi)外MAH 制度，為解決MAH 制度下相關(guān)法律問題提供可行性建議。

1 MAH 制度法律方面問題分析

1.1 MAH 制度

最早提出MAH 概念的是1965 年歐盟頒布的65/65/EEC 指令，在藥品上市許可被批準(zhǔn)后，提交藥品上市申請(qǐng)的人即成為MAH［1］。美國(guó)《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法》［2］中并未出現(xiàn)MAH 一詞，對(duì)應(yīng)的是申請(qǐng)人和申請(qǐng)持有人，申請(qǐng)人和持有人均是藥品申請(qǐng)或上市的責(zé)任主體，承擔(dān)與歐盟MAH 相似的法律責(zé)任。日本MAH 制度［3］的建立相對(duì)晚于美國(guó)與歐盟，直至2005 年生效的新《藥事法》，才首次引入MAH 制度。

我國(guó)于2015 年通過《全國(guó)人民代表大會(huì)常務(wù)委員會(huì)關(guān)于授權(quán)國(guó)務(wù)院在部分地方開展藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)和有關(guān)問題的決定》［4］授權(quán)國(guó)務(wù)院在10 個(gè)省（市）開展MAH 制度試點(diǎn)，試點(diǎn)期為3 年。2019 年通過修訂《藥品管理法》［5］取消了生產(chǎn)許可與上市許可捆綁模式［6-7］，正式引入MAH制度。其中對(duì)MAH 概念定義為具備藥品技術(shù)的相關(guān)研發(fā)機(jī)構(gòu)以及藥品生產(chǎn)企業(yè)等主體，需借助藥品上市許可申請(qǐng)獲取上市許可批件，在整個(gè)藥品質(zhì)量生命周期承擔(dān)相應(yīng)責(zé)任。

1.2 關(guān)于藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓的問題

2009 年頒布實(shí)施的《藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓注冊(cè)管理規(guī)定》［8］明確提出，藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓是藥品技術(shù)所有者將藥品生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)讓給藥品生產(chǎn)企業(yè)，由其申請(qǐng)藥品注冊(cè)的過程，且受讓方只能是藥品生產(chǎn)企業(yè)。在MAH 制度下，藥品上市許可是上市申請(qǐng)人通過提出藥品上市申請(qǐng)而獲得藥品上市許可批件，藥品的生產(chǎn)工藝和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等藥品技術(shù)資料自然屬于藥品上市許可的所載內(nèi)容之一。新《藥品管理法》規(guī)定，藥品上市許可的受讓方可以為藥品研發(fā)機(jī)構(gòu)，實(shí)質(zhì)上是允許藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓的受讓方可以是藥品研發(fā)機(jī)構(gòu)，這與《藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓注冊(cè)管理規(guī)定》中的規(guī)定存在一定沖突，需要法律進(jìn)一步完善藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓與MAH 制度相鏈接的問題。

《藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓注冊(cè)管理規(guī)定》第18、19 條規(guī)定，藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓需先由受讓方所在省級(jí)藥監(jiān)部門審核，后經(jīng)受讓方所在地省級(jí)藥監(jiān)部門技術(shù)審查，現(xiàn)場(chǎng)檢查抽取3 批次樣品，以此開展檢查工作。現(xiàn)實(shí)中可能存在部分藥監(jiān)部門采取地方保護(hù)措施，在轉(zhuǎn)讓過程中設(shè)置一定障礙，部分技術(shù)轉(zhuǎn)讓流程，從申請(qǐng)直至結(jié)束需要?dú)v經(jīng)數(shù)年，可能錯(cuò)過最佳轉(zhuǎn)讓時(shí)機(jī)，從而增加企業(yè)的時(shí)間及成本。因此，有專家建議將轉(zhuǎn)出方省級(jí)藥監(jiān)部門的審批制直接改為備案制，以防止轉(zhuǎn)出方所在地設(shè)置障礙［9］，從而暢通藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓渠道，增加藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓流動(dòng)性。

1.3 關(guān)于藥品批準(zhǔn)文號(hào)的問題

《行政許可法》第9 條規(guī)定，針對(duì)依法獲取的行政許可，除法律、法規(guī)規(guī)定的按照法定條件以及程序可轉(zhuǎn)讓情形外，其余不得轉(zhuǎn)讓。同時(shí)《藥品注冊(cè)管理辦法》第3 條規(guī)定，藥品上市許可持有人即為取得藥品注冊(cè)證書的藥品注冊(cè)申請(qǐng)人。藥品注冊(cè)證書屬于準(zhǔn)予藥品生產(chǎn)的行政許可證明文件，藥品批準(zhǔn)文號(hào)屬于藥品注冊(cè)證書所載重要內(nèi)容之一，同時(shí)也是針對(duì)藥品注冊(cè)證書的習(xí)慣稱呼［10］。藥品批準(zhǔn)文號(hào)屬于國(guó)家藥監(jiān)部門準(zhǔn)許企業(yè)開展生產(chǎn)活動(dòng)的合法標(biāo)志，此批準(zhǔn)文號(hào)自然受到行政許可法的調(diào)整，其本身并不具備財(cái)產(chǎn)價(jià)值。基于此，人民法院在具體執(zhí)行階段并不能查封藥品批準(zhǔn)文號(hào)［11］。在MAH 制度實(shí)施之前，藥品批準(zhǔn)文號(hào)不能實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)讓以及查封，因此并不具備財(cái)產(chǎn)屬性。隨著新《藥品管理法》的出臺(tái)，其中第40 條明確規(guī)定，經(jīng)國(guó)家藥監(jiān)部門批準(zhǔn)，藥品上市許可持有人可對(duì)藥品上市許可進(jìn)行有條件的轉(zhuǎn)讓，此現(xiàn)象提示藥品上市許可成為行政許可法中的除外規(guī)定。因此，被賦予相對(duì)獨(dú)立財(cái)產(chǎn)屬性的藥品上市許可，可以進(jìn)行轉(zhuǎn)讓及處分，進(jìn)而能夠評(píng)估藥品批準(zhǔn)文號(hào)的財(cái)產(chǎn)價(jià)值。

1.4 共同持有的問題分析

針對(duì)兩家及兩家以上的藥品生產(chǎn)企業(yè)或研發(fā)機(jī)構(gòu)要求共同持有藥品上市許可的問題，在新《藥品管理法》以及《藥品注冊(cè)管理辦法》［12］中未進(jìn)行更加詳盡的說明。但《藥審中心關(guān)于藥品上市注冊(cè)申請(qǐng)確認(rèn)持有人相關(guān)事宜通知》［13］規(guī)定，新《藥品管理法》實(shí)施前受理的涉及兩個(gè)或兩個(gè)以上共同申請(qǐng)人的申請(qǐng)注冊(cè)，在批準(zhǔn)注冊(cè)申請(qǐng)時(shí)應(yīng)確定其中的一個(gè)主體為注冊(cè)申請(qǐng)批準(zhǔn)后的上市許可持有人。新《藥品管理法》實(shí)施后提出的藥品注冊(cè)申請(qǐng)，不再受理兩個(gè)和兩個(gè)以上主體共同作為上市注冊(cè)申請(qǐng)人的上市注冊(cè)申請(qǐng)。上述規(guī)定實(shí)質(zhì)是在注冊(cè)審批階段禁止共同申請(qǐng)藥品上市注冊(cè)，進(jìn)而對(duì)共同持有藥品上市許可進(jìn)行負(fù)面評(píng)價(jià)。

作者認(rèn)為既然新《藥品管理法》賦予藥品上市許可一定的財(cái)產(chǎn)屬性，根據(jù)我國(guó)《民法典》物權(quán)篇［14］的相關(guān)規(guī)定，財(cái)產(chǎn)可以由兩個(gè)以上的公民或法人共有，即按份共有和共同共有。當(dāng)然對(duì)于以何種方式共有應(yīng)當(dāng)是當(dāng)事人雙方的約定，可以按出資額或技術(shù)投入約定按份共有，也可以因某種特定關(guān)系為前提而產(chǎn)生的共同共有。同時(shí)《藥品注冊(cè)管理辦法》中的第17 條、46 條也明確規(guī)定了共同申請(qǐng)藥品注冊(cè)的情形，這與《藥審中心關(guān)于藥品上市注冊(cè)申請(qǐng)確認(rèn)持有人相關(guān)事宜通知》中禁止共同持有藥品上市許可的規(guī)定存在一定沖突，需要法律進(jìn)一步明確。

現(xiàn)實(shí)中也存在共同持有藥品上市許可的情況，如南新制藥與軍科院醫(yī)學(xué)研究院共有其主要產(chǎn)品帕拉米韋的新藥證書。由于藥品研發(fā)周期長(zhǎng)、投資大、風(fēng)險(xiǎn)高，投資主體的多元化應(yīng)該是順應(yīng)市場(chǎng)的需求。在市場(chǎng)經(jīng)濟(jì)的背景下，藥品研發(fā)機(jī)構(gòu)為將新藥迅速產(chǎn)業(yè)化并占領(lǐng)市場(chǎng)獲得投資回報(bào)，與生產(chǎn)企業(yè)集約配置資源，共同監(jiān)督控制藥品生產(chǎn)銷售管理，共同持有藥品上市許可不應(yīng)為法律所禁止。

2 中國(guó)與歐盟、美國(guó)、日本藥品上市許可持有人制度比較

2.1 MAH 申請(qǐng)主體范圍

在美國(guó)，任何人（包括自然人、合伙企業(yè)、公司和協(xié)會(huì)）均可提交藥品上市申請(qǐng)［15］。同樣在歐盟，MAH 是指物理實(shí)體或法人［16］，任何人均可提交有關(guān)任何藥品的上市申請(qǐng)，這里的任何人包括自然人、合伙企業(yè)、公司和協(xié)會(huì)。與歐美不同的是，日本實(shí)行“MAH 執(zhí)照”制度，即日本的MAH 是基于藥物質(zhì)量管理規(guī)范（GQP）和藥物警戒質(zhì)量管理規(guī)范（GVP）獲得某一類藥品銷售許可證的持有者［17］。新《藥品管理法》第30 條規(guī)定，中國(guó)的MAH 申請(qǐng)一般指藥品生產(chǎn)企業(yè)和藥品研制機(jī)構(gòu)，在這點(diǎn)上主體范圍與日本、歐盟、美國(guó)等比較相對(duì)受限，不利于激發(fā)市場(chǎng)活力，加快創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)化進(jìn)程。

2.2 MAH 申請(qǐng)條件

歐盟未限制上市許可申請(qǐng)人的范圍，但MAH必須在境內(nèi)設(shè)立，非歐盟企業(yè)或是個(gè)人想申請(qǐng)成為MAH，需按規(guī)定在歐盟境內(nèi)設(shè)置公司或是授權(quán)境內(nèi)銷售商申請(qǐng)藥品上市［18］。美國(guó)規(guī)定任何人都可申請(qǐng)藥品上市，申請(qǐng)人在美國(guó)境內(nèi)不具備居住地點(diǎn)或者是營(yíng)業(yè)地點(diǎn)，需滿足指定境內(nèi)代理人要求，通過代理人與FDA 和境外MAH 進(jìn)行溝通［15］。日本規(guī)定MAH 必須在境內(nèi)，國(guó)外藥品企業(yè)必須指定日本境內(nèi)的擁有銷售同類醫(yī)藥產(chǎn)品許可證（MAH許可證）的機(jī)構(gòu)作為其代理MAH，該代理MAH不具有藥品技術(shù)所有權(quán)，代理MAH 在進(jìn)行申報(bào)注冊(cè)時(shí)，注冊(cè)名稱可以是國(guó)外藥品企業(yè)或者自己的名稱［17］。在中國(guó)，申請(qǐng)人為境外企業(yè)的，需通過指定的中國(guó)境內(nèi)企業(yè)法人履行藥品上市許可持有人的相關(guān)權(quán)利義務(wù)，并與藥品上市許可持有人承擔(dān)相關(guān)連帶責(zé)任。

2.3 藥品上市許可轉(zhuǎn)讓

歐盟EMA 對(duì)藥品上市許可的變更實(shí)行審批制，針對(duì)提交轉(zhuǎn)讓文件后，申請(qǐng)?zhí)峤毁Y料后一個(gè)月需要給予意見［19］。美國(guó)“上市許可轉(zhuǎn)讓”表述為“申請(qǐng)所有權(quán)變更”。藥品上市申請(qǐng)所有權(quán)變更不需美國(guó)FDA 審批，申請(qǐng)所有權(quán)變更之前，原來的申請(qǐng)持有人與新的持有人，需對(duì)FDA 提交轉(zhuǎn)讓生效時(shí)間，并且新持有人需承擔(dān)原來的持有人責(zé)任承諾，獲取藥品相關(guān)資料轉(zhuǎn)移聲明等信息數(shù)據(jù)［20］；對(duì)于生產(chǎn)場(chǎng)地改變、委托生產(chǎn)等生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)移，則要按照規(guī)定進(jìn)行技術(shù)審評(píng)［21］。日本厚生勞動(dòng)省對(duì)于持有人變更，實(shí)行備案制管理而不需要審批，只要求受讓方以提交通知或說明形式，說明受讓方接受許可轉(zhuǎn)讓的事實(shí)［15］。美國(guó)、日本關(guān)于藥品上市許可轉(zhuǎn)讓的條件類似，均要求MAH 主動(dòng)提出轉(zhuǎn)讓或變更申請(qǐng)，不涉及生產(chǎn)條件、生產(chǎn)技術(shù)變更，僅采取備案、通知等方式即可。在中國(guó)，藥品上市許可持有人可以轉(zhuǎn)讓藥品上市許可，但前提需經(jīng)國(guó)家藥監(jiān)部門批準(zhǔn)，且對(duì)受讓方的質(zhì)量管理、風(fēng)險(xiǎn)防控和責(zé)任賠償?shù)饶芰τ幸欢ㄒ蟆Ｖ袊?guó)與歐盟類似，均采取相對(duì)嚴(yán)格的審批制，不再區(qū)分藥品上市許可轉(zhuǎn)讓是否涉及生產(chǎn)技術(shù)、生產(chǎn)條件的變更或轉(zhuǎn)移。

3 建議

3.1 取消MAH 申請(qǐng)主體限制

建議對(duì)MAH 申請(qǐng)主體的范圍進(jìn)一步細(xì)化，放寬對(duì)MAH 主體限制，可以借鑒歐美等關(guān)于MAH 申請(qǐng)主體的規(guī)定，將自然人、企業(yè)、協(xié)會(huì)等納入MAH申請(qǐng)主體的范疇，進(jìn)一步激發(fā)市場(chǎng)活力，優(yōu)化資源配置，賦予MAH 主體更大的主動(dòng)權(quán)、轉(zhuǎn)讓權(quán)、處置權(quán)等，同時(shí)也承擔(dān)更多的責(zé)任。

3.2 放寬藥品上市許可轉(zhuǎn)讓條件

建議不再籠統(tǒng)地規(guī)定藥品上市許可的轉(zhuǎn)讓必須經(jīng)國(guó)家藥監(jiān)部門的批準(zhǔn)，同時(shí)對(duì)于已經(jīng)取得藥品批準(zhǔn)文號(hào)的轉(zhuǎn)讓行為，不再規(guī)定以申請(qǐng)注銷轉(zhuǎn)讓方的原批準(zhǔn)文號(hào)，受讓方重新申請(qǐng)批準(zhǔn)文號(hào)為前提。可以借鑒日本藥品上市許可轉(zhuǎn)讓的相關(guān)做法，根據(jù)藥品上市許可轉(zhuǎn)讓情形不同而設(shè)置不同條件，對(duì)于不涉及生產(chǎn)技術(shù)或生產(chǎn)條件的轉(zhuǎn)讓行為無須申請(qǐng)批準(zhǔn)，可以進(jìn)行備案或通知即可；對(duì)于生產(chǎn)技術(shù)或生產(chǎn)條件變更的，則應(yīng)當(dāng)要經(jīng)過技術(shù)審評(píng)。

3.3 允許共同持有藥品上市許可

關(guān)于共同持有藥品上市許可的問題，可以借鑒民商法領(lǐng)域有關(guān)財(cái)產(chǎn)共有的相關(guān)法律規(guī)定，依據(jù)法律規(guī)定以及合同約定，個(gè)人或者是部分共有人可代表全體共有人管理共有財(cái)產(chǎn)。共同持有藥品上市許可的管理人可以在所有共同持有人中推舉一人為之，而不必由所有共同持有人共同管理。MAH 制度以強(qiáng)化MAH 全生命周期主體責(zé)任為主，實(shí)踐中藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)規(guī)模大、管理模式成熟以及資金與經(jīng)驗(yàn)豐富，為確保藥品質(zhì)量安全往往更具優(yōu)勢(shì)［22］。作者認(rèn)為可以在法律條款中指定藥品生產(chǎn)企業(yè)為共同持有人的管理者，依法履行管理職責(zé)，作為責(zé)任承擔(dān)第一人。而研發(fā)機(jī)構(gòu)或研發(fā)人員作為藥品上市許可共同持有人則與藥品生產(chǎn)企業(yè)承擔(dān)連帶責(zé)任，至于其對(duì)藥品質(zhì)量安全缺乏風(fēng)險(xiǎn)管控及承擔(dān)責(zé)任能力不足的問題，可以通過建立商業(yè)保險(xiǎn)救濟(jì)補(bǔ)償機(jī)制等予以彌補(bǔ)。

4 結(jié)語

我國(guó)施行MAH 制度的初衷是為加快創(chuàng)新藥上市，刺激新藥研發(fā)，但與MAH 相配套的法律尚未完善。相比之下，美國(guó)、日本早已制定了與MAH制度相匹配的法律法規(guī)，歐盟也已形成了多部條例與指令相融的完整法律體系。擴(kuò)大MAH 申請(qǐng)主體的范圍，允許科研人員等自然人成為藥品上市許可持有人，進(jìn)一步激發(fā)科研人員創(chuàng)新力。允許不涉及生產(chǎn)技術(shù)或生產(chǎn)條件的藥品上市許可轉(zhuǎn)讓行為進(jìn)行備案，放寬藥品上市許可轉(zhuǎn)讓條件，加速藥品產(chǎn)業(yè)現(xiàn)代化。同時(shí)準(zhǔn)許共同持有藥品上市許可，并指定藥品生產(chǎn)企業(yè)為共同持有藥品上市許可的管理人，作為第一責(zé)任人，可能更有利于藥品侵權(quán)情況下受害人追償權(quán)的可及性以及藥監(jiān)部門監(jiān)管。